腫瘤內細菌來路不明 是「敵」是「友」更說不清
本報記者 趙漢斌
早在100多年前，科學家就已經在腫瘤內檢測出細菌。近日，以色列科學家又在1500多份腫瘤樣本中發現細菌的存在。這些菌群是從哪裡來的？會促進癌症的發生髮展嗎？調控這些菌群是否有助於治好癌症？
人體細胞內有原癌基因和抑癌基因，當這兩種基因在一些條件下變異後，會導致癌症的發生。但癌細胞緣何會任性增殖，是否有更複雜的原因，人們一直在探索。
以色列魏茨曼科學研究所的一支科研團隊近日在《科學》雜誌發表論文稱，他們發現人類腫瘤內存在許多細菌。更令人感到神奇的是，這些細菌看似具有腫瘤特異性——不同的腫瘤樣本，細菌的種類也有區分。
無獨有偶，有國內外學者此間也分別在《自然》《細胞》旗下的iScience以及歐洲微生物學會聯合會《微生物生態學》發表了相關內容的論文，讓人們開始逐漸了解腫瘤里微生物組的更多秘密。
百年前已檢測出腫瘤細菌 但系統研究剛剛起步
此次魏茨曼科學研究所的研究人員分析了乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、胰腺癌等常見的7種實體腫瘤，樣本數超過了1500份。分析結果確認，大部分的樣本里都含有細菌。令人驚訝的是，這些細菌大多數都位於細胞內，包括癌細胞和免疫細胞。
研究團隊還指出，早在100多年前，科學家就在人類的腫瘤里檢測出了細菌，但一些人認為，這表明細菌在腫瘤的微環境裡可能具有局部的作用；另一些人則指出，這些細菌的含量都非常低，很難確認它們真的來自腫瘤樣本，還是來自外部的污染。
「雖說100多年前人們已在腫瘤里檢測出了細菌，但真正系統深入地研究還不到十年，是非常新的一個領域。」中科院昆明動物研究所(以下簡稱昆明動物所)計算生物與醫學生態學學科負責人馬占山研究員，曾擔任人類微生物菌群研究計劃主要科學家。他認為，早期菌群研究技術、癌症動物模型技術、人體樣本採集技術、數據分析技術等還不夠成熟，限制了腫瘤菌群的研究。
馬占山介紹，目前，研究癌症菌群的方法主要分為兩種，一種用螢光標記法來追蹤特定的微生物物種，另一種是16S rRNA測序技術——細菌的系統分類研究中最有用的和最常用的分子鐘。這些技術都是100年前所沒有的。此外，最重要的是理念創新不夠。現今「醫學生態學」可以看作是醫學微生物學、計算生物學、理論生態學和醫學研究的交叉領域。2010年在昆明動物所建立的「計算生物學與醫學生態學」學科組，是世界上首家以新醫學生態理念為研究重心的實驗室，正致力於搭建人類菌群「醫學生態學」理論的框架。
昆明動物所腫瘤生物學學科組負責人陳策實研究員也認為，已知某些細菌和病毒是促癌的，例如幽門螺桿菌被認為是胃癌的元兇之一，具核梭桿菌促進結直腸癌的發生與發展。但是很多實體瘤細菌數量少、存在各種細菌混雜的異質性；厭氧條件下生長緩慢、難培養，以及難以確定是否由取樣污染造成，也是研究難的重要原因。
魏茨曼科學研究所科學家採用聚合酶鏈式反應擴增16S rRNA，免疫組化檢測細菌表面成分，免疫螢光雜交檢測16S rRNA，以及細菌體外培養、代謝標記等多種方法，發現大部分腫瘤，尤其是乳腺癌和免疫細胞存在胞內細菌，這些細菌和腫瘤類型、病人吸菸與否以及對免疫治療的反應有相關性。
新研究的突破在於發現不同腫瘤菌群的組成、多樣性、代謝通路均不相同，顯示這些不同可用於腫瘤的診斷甚至分型。
瘤內微環境組成複雜 或與腫瘤耐藥性息息相關
新研究認為，全世界超過16%的癌症由傳染性病原體引起，每種腫瘤的微生物組各不相同。可人體瘤內微環境怎樣？這些微生物組有哪些特點？微生物組是否參與或影響腫瘤的發生、發展？
陳策實向科技日報記者表示，人體瘤內微環境一般有缺氧、高壓、酸性的特點。瘤內細菌往往誘發炎症和免疫反應，細菌的毒素也可能誘發癌變，活細菌的代謝功能可以改變腫瘤細胞微環境。
「瘤內微環境主要由惡性細胞和遺傳上穩定的基質細胞組成，其中基質細胞包括內皮細胞、成纖維細胞和免疫細胞，以及它們生成的細胞外基質。現在想必還應該加入微生物細胞。」馬占山認為，其特點是不同腫瘤具有不同的微生物種類，比如結腸癌中占主導的是擬桿菌和厚壁菌，胰腺癌中占主導的是變形菌，不同腫瘤中的微生物比值也不同。除組成不同外，不同腫瘤的菌群代謝通路也不同。例如，骨瘤細菌中富集了羥脯氨酸降解通路，肺癌細菌中富集了降解香菸中化學物質的通路。甚至不同亞型腫瘤內的細菌代謝通路也是有差別的。
「瘤內微生物可通過誘導免疫抑制從而促進腫瘤形成；這些微生物還可代謝腫瘤化療藥物，或與腫瘤耐藥性息息相關。」馬占山舉例說，有研究顯示，與正常肺組織相比，肺的鱗狀細胞癌組織中不但有較高的細菌多樣性，並且還富集著一種特殊的細菌。這種細菌與TP53基因的突變密切相關，此基因的突變，可導致上皮功能損傷。
腫瘤內細菌從何而來 還有待深入研究
調控微生物組是否能預防和治療腫瘤？陳策實說：「通過飲食、抗生素藥物等控制細菌是可行的。但目前認為抗生素很難進入癌細胞殺死這些細菌，研究顯示腸道微生物控制可以影響腫瘤免疫治療，深入研究實體瘤細菌也許會給腫瘤治療帶來新的途徑。」
從理論上講，若想調控微生物組，首先要明確這些異常的微生物從何而來，它們到底是從其他地方擴散而來的，還是正常菌群失調導致的。「因此瘤內微生物可能促進癌症發生髮展，但是這些細菌是病因還是結果，可能是巨噬細胞等免疫細胞從其他部位攜帶到腫瘤部位，還是腫瘤血管滲漏導致血液中的細菌感染腫瘤部位？這些問題目前沒法下結論。」陳策實說。
在健康人體內，腸道、口腔、肺、生殖道、皮膚等都存在大量共生菌，尤其是腸道。當病理因素導致腸道滲透性增強，腸道內的微生物就會趁機進入肝臟和腸系淋巴，若肝臟和腸系淋巴免疫失調，微生物就會擴散進周身循環系統，從而侵入其他器官。此外，當機體穩態失衡時，共生菌中往日被抑制的病原菌就有可能大量繁殖。只有先把異常微生物的來源切斷，才有可能徹底控制。「但這一點，目前仍在探索階段。」馬占山強調，調控微生物環境可消除微生物對免疫系統的破壞作用，減緩惡性細胞突變，延長化療藥物藥效，提高愈後等。這些研究探索，最早是在對愛滋病病毒和猿猴免疫缺損病毒感染治療研究中獲得的。
「但是需要注意的是，目前研究連這些腫瘤組織菌群中哪些是『敵』、哪些是『友』都不太清楚，所以這些探索僅僅才起步。」馬占山強調說。
瘤內細菌與癌細胞和免疫細胞之間的相互作用，還有諸多有待突破的關鍵問題，比如瘤內微生物與癌細胞突變、啟動癌細胞轉移擴散等方面的關係，瘤內微生物參與哪些免疫反應等。此外，瘤內細菌的多樣性、功能、起源和作用機制都有待闡明，它們在癌症診斷和治療方面的價值等，仍待深度挖掘。
【編輯:羅攀】
來源：中國新聞網
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