12月13日（美國時間），羅氏官宣其III期IMspire150研究達到了主要研究終點PFS（無進展生存期）。這意味著，與雙靶治療（BRAF聯合MEK抑制劑）相比，PDL1單抗阿替利珠單抗（Tecentriq，Atezolizumab）+BRAF抑制劑維莫非尼（佐博伏）+MEK抑制劑Cobimetinib的三聯組合一線治療BRAF V600陽性晚期黑色素瘤帶來了具有臨床意義的PFS顯著延長，降低了疾病進展的風險。
IMspire150研究分析：惡黑患者的新希望
IMspire150研究（NCT02908672）是一項III期多中心的雙盲隨機對照試驗，納入500例未接受過治療的BRAF V600突變陽性晚期黑色素瘤患者，分為兩組：
①PDL1單抗+雙靶組：在第1-21天接受維莫非尼（960mg，2次/天）+Cobimetinib（60mg/天）治療，第22-28天接受維莫非尼+安慰劑，之後在此基礎上再加上阿替利珠單抗840mg（2周1次），治療直至疾病進展或不耐受。
②雙靶組：在第1-21天接受維莫非尼（960mg，2次/天）+Cobimetinib（60mg/天）治療，第22-28天接受維莫非尼，之後再加上安慰劑（2周1次），治療直至疾病進展或不耐受。
主要研究終點為研究者評估的PFS。
結果顯示，與維莫非尼+Cobimetinib相比，聯合阿替利珠單可以顯著延長PFS，晚期BRAF突變黑色素瘤迎來了免疫聯合靶向的療效新突破。IMspire 150中聯合方案的安全性特徵與各單藥已知的安全性特徵相符。羅氏表示，該研究的結果將在近期舉行的醫學會議上進行發布，並將與美國FDA和歐洲藥品管理局（EMA）討論申請註冊。
惡黑治療方案一路晉升
過去數十年，惡性黑色素瘤的治療一直低迷，傳統化療（達卡巴嗪）的有效率只有8%。而BRAF突變黑色素瘤更是進展迅速，預後差。直至2011年，首個BRAF抑制劑（維莫非尼）和首個免疫治療CTLA-4單抗（伊匹木單抗）獲得美國FDA批准，靶向和免疫治療徹底改變了長久以來惡性黑色素瘤束手無策的境遇。
但靶向治療無論單靶雙靶都面臨著耐藥的挑戰，中國患者中位無進展緩解時間8個月左右；而免疫治療則面臨著緩解率低的問題，大部分患者仍然無法通過單藥PD-1抑制劑獲益。面對這樣的瓶頸，科學家開始研究是否可能揚長避短將靶向治療和免疫治療的優點進行結合？
療效再猛進：靶向治療竟可增敏PD-1/PD-L1治療？
科學家發現在黑色素瘤中BRAF突變可增強抗炎細胞因子的表達，並抑制腫瘤微環境中黑色素瘤特異性T細胞的功能。而使用了BRAF抑制劑+/-MEK抑制劑治療後，靶向治療可將機體調節成更有利於免疫治療的一種狀態，對PD1/PDL1治療更敏感，產生協同增效。
基於這些前期研究和理論依據，哈佛大學附屬麻省總醫院的Ryan J. Sullivan教授開展了阿替利珠單抗+維莫非尼+Cobimetinib的1b期臨床試驗，初步結果發表在了《Nature-Medicine》雜誌上。該研究有4個隊列，在隊列4中入組了39例初治的BRAF V600陽性患者，先使用維莫非尼和Cobimetinib聯合治療三周，接下來單獨使用維莫非尼治療一周，再進行三藥聯合。
結果顯示，這些患者的ORR達到了71.8%，其中20.5%患者為CR（完全緩解）。所有患者都出現了不同程度的腫瘤縮小。中位隨訪時間29.9個月時，中位DOR（緩解持續時間）為17.4個月，中位PFS為12.9個月，中位OS未達到。1年生存率高達83%。另外，該研究還發現28天的BRAF+MEK抑制劑治療成功增加了腫瘤浸潤CD8+T細胞的比例，逆轉了MAPK途徑激活引起的免疫抑制作用，對後續的PDL1單抗聯用起到增效作用。
這個研究中的優異療效，也促使了這個治療模式直接進入三期研究，IMspire 150也就此誕生。
靶向與免疫治療的研究近況：強強聯合的成敗盤點
基於早期研究證實的BRAF抑制劑+/-MEK抑制劑聯合免疫治療協同增效的概念，一系列的靶向聯合免疫治療BRAF突變惡黑的II期/III期早已如火如荼開展，其中證據級別較高的隨機對照研究有以下三個。此次IMspire 150研究成功成為了首個成功的靶向聯合免疫治療BRAF抑制劑的III期研究。
① IMspire 150研究：維莫非尼+考比替尼+阿替利珠單抗 vs. 維莫非尼+考比替尼
這項研究設計在上文已詳細介紹，與其他PD-1+靶向研究不同的是，IMspire 150在使用三聯前有28天的靶向（維莫非尼+Cobimetinib）導入期，其他兩項研究是同時啟用靶向和免疫藥物。這種精心的設計理念也是基於1b期研究中得出的結果——BRAF+MEK抑制劑先用28天有助於增加腫瘤浸潤CD8+T細胞比例，對後續免疫治療的介入有一定的增效作用，因此在用藥治療排序上體現出對該細節的講究。此外，IMspire150中免疫藥物選擇了低毒的PD-L1單抗，而其他研究使用的均是PD-1單抗。
② KEYNOTE-022研究：達拉非尼+曲美替尼+帕博利珠單抗 vs. 達拉非尼+曲美替尼
這項研究研究結果在2018年ESMO上公布了數據，很不幸，結果顯示未能達到主要研究終點PFS（中位PFS為16 vs 10.3，P=0.04287；預設P值為0.025）。這意味著PD-1單抗的加入並未能在BRAF突變惡黑患者治療中起到增效的作用，1+1=1，強強組合在該研究實踐嘗到敗果。
③ COMBI-i研究：達拉非尼+曲美替尼+PDR001(PD-1抑制劑) vs. 達拉非尼+曲美替尼
這項III期研究分為三個部分（PART1-3），PART1和2為PD1聯合雙靶的探索性研究，PART3為PD-1+雙靶vs雙靶的頭對頭研究，目前PART3的數據還未公布。
未來可期
晚期黑色素瘤的治療正迅速地演進，從十年前的化療發展成了今天的靶向，甚至靶向聯合免疫的治療模式。隨著IMspire150研究的成功，惡黑一線布局或將改寫，我們期待研究數據的公布幫助我們更好了解這種治療模式。
參考文獻：
1. https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2019-12-13.htm
2. Ryan J. Sullivan et al. Atezolizumab plus cobimetinib and vemurafenib in BRAF-mutated melanoma patients.2019
3. Cobimetinib FDA說明書
4. Peter J.R. Ebert et al. MAP Kinase Inhibition Promotes T Cell and Anti-tumor Activity in Combinationwith PD-L1 Checkpoint Blockade.2016
5. Siwen Hu-Lieskovan et al. Improved antitumor activity of immunotherapy with BRAF and MEK inhibitors in BRAFV600E melanoma.2015
6. Grant A McArthur et al. Safety and efficacy of vemurafenib in BRAF V600E and BRAF V600K mutation-positive melanoma (BRIM-3): extended follow-up of a phase 3, randomised, open-label study.2014
7. Jun Guo et al. Vemurafenib in Chinese patients with BRAFV600 mutation–positive unresectable or metastatic melanoma: an open-label, multicenter phase I study.2018
8. Caroline Robert et al. Improved Overall Survival in Melanoma with Combined Dabrafenib and Trametinib.2015