近些年來，抗HER2靶向藥物在臨床上取得了巨大成功，但是耐藥依然是一個常見的挑戰。
HER2陽性乳腺癌約占全部乳腺癌的15%~20%。HER2陽性是指人表皮生長因子受體2通過ERBB2擴增等方式過表達，它的下游細胞內信號通路包括PI3K-AKT和RAS-MAPK。
在過去20年里，自從曲妥珠單抗被FDA批准上市成為人類第一個分子靶向藥物以來，HER2陽性乳腺癌領域湧現了一大批靶向藥物。抗HER2的靶向藥物與化療聯合的方案在臨床上取得了巨大成功。儘管如此，治療耐藥依然是一個常見的挑戰。在近期的《Nature Reviews Clinical Oncology》中，來自美國休斯頓的Baylor 醫學院乳腺癌治療中心的Mothaffar F. Rimawi和Rachel Schiff等人就早期HER2+乳腺癌的治療藥物及前沿進展發表了相關綜述。
目前已上市或研發中的抗HER2藥物
1.靶向於HER2細胞外結構域的單克隆抗體，例如曲妥珠單抗和帕妥珠單抗，能夠抑制HER2信號轉導，通過抗體依賴的細胞毒作用（ADCC）殺滅腫瘤細胞；
2.小分子酪氨酸激酶抑制物，與HER2和其他家族成員的細胞內酪氨酸激酶結構域結合，例如拉帕替尼、來那替尼和阿法替尼；
3.抗體藥物偶聯物（ADC）：例如曲妥珠單抗emtansine（T-DM1），是曲妥珠單抗與細胞毒藥物偶聯而成。
表1：目前已上市或正在研發中的抗HER2藥物
圖1：現已上市的5種抗HER2藥物的作用靶點
儘管抗HER2藥物眾多，但耐藥依然是臨床用藥的巨大挑戰和問題。最重點的耐藥原因在於對HER家族受體的不完全抑制，這一點可以通過聯合兩個HER2抗體或與TKI聯合使用來解決。
儘管HER2靶向藥物的靶點作用很強，但是HER2本身突變依然存在，例如ERBB2位點突變、p95HER2激活等。例如，在既往用過曲妥珠單抗的轉移性乳腺癌患者中，可以觀察到ERBB2突變，以ERBB2 L955S突變最常見。
總之，即使HER2成功被藥物所抑制，仍然有至少3種可能的機制導致耐藥：1.下級信號通路調節紊亂，如通過PIK3CA突變引起PI3K-AKT通路激活；2. 與ER和其他轉錄因子雙相偶聯；3. 上調其他逃逸途徑，如β整合素-SRC-FAK通路。
圖2：可能的耐藥機制
在所有HER2+乳腺癌中，50%合併ER的表達。HER2+/HR+與HER2+/HR-乳腺癌在臨床表現上也有差異：前者復發更晚，更容易發生骨轉移。
有研究指出，HER2+/HR+的無復發生存期更長（29% vs 56% RFS＜24個月），同時新輔助化療及雙靶向HER2治療的病理完全緩解（pCR）率更低。
對於HER2+/ER+乳腺癌患者，臨床研究驗證了ER和HER2雙靶向治療策略的可行性。例如，NSABP B-52研究中，局部進展期HER2+/HR+乳腺癌患者應用TCHP聯合內分泌治療較TCHP的總pCR率更高，但未達統計學差異。
總之，目前的研究證實了HER2和ER信號通路的同時抑制可能較單獨抑制更有效，但是最佳治療策略，包括激素治療合適的時機與劑量等仍無定論。
表2：在新輔助HER2+靶向治療中根據ER狀態區分pCR
治療升級：越多越好嗎？
▍新輔助HER2雙靶向治療
在曲妥珠單抗一家獨大的時代，早期HER2+乳腺癌患者中有15-25%會出現疾病復發，這可能與曲妥珠單抗無法完全抑制HER家族受體有關。因此，人們開始探尋雙靶向治療策略。
在眾多研究中，雙靶向治療顯示出了pCR率的明顯改善。例如在NeoSphere研究中，新輔助治療選用帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗和多西他賽能夠顯著提高pCR率（45.8% vs 29.0%，p=0.014）。同樣，拉帕替尼聯合曲妥珠單抗和多西他賽也有類似的高pCR率。後續隨訪數據顯示在雙靶向治療組中，無事件生存和總生存相對較長，但未達統計學差異。儘管存在爭議，但pCR似乎已經是HER2+乳腺癌患者總生存情況的合理預測因子。
表3：HER2+靶向治療聯合化療新輔助治療的pCR率
▍升級版輔助HER2靶向治療
APHINITY研究顯示，在輔助治療中，帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗及化療對3年侵襲性DFS（iDFS）較曲妥珠單抗聯合化療比僅有輕度提升，但在高危，結節陽性患者中獲益最明顯。副作用方面，心衰發生率兩組類似，但前者更容易出現嚴重腹瀉。單獨延長曲妥珠單抗輔助治療時間的HERA研究也宣告失敗。
ExteNET研究了在標準化療和1年曲妥珠單抗治療後，應用1年全HER2不可逆抑制劑來那替尼的生存結果。研究顯示來那替尼組5年iDFS明顯優於對照組，並且在HR+亞組中獲益更明顯。在亞組分析中，有4個或更多淋巴結陽性的患者加用來那替尼獲益更明顯。因此，FDA批准來那替尼用於早期HER2+乳腺癌的輔助治療，而EMA則僅批准其用於高危，結節陽性的HER2+/HR+乳腺癌患者。
KATHERINE研究比較的是14周期的T-DM1與1年曲妥珠單抗在新輔助治療後殘餘疾病的早期HER2+乳腺癌患者，結果顯示隨訪41個月後，T-DM1組的侵襲性疾病復發率下降了50%，遠處復發率下降5.4%。並且，在高病理級別和腫瘤淋巴結陽性的患者中，T-DM1獲益更明顯。T-DM1唯一表現不如曲妥珠單抗的是CNS復發率。這個研究結果奠定了T-DM1在輔助治療中的地位。
總之，這些研究表明，升級版輔助靶向治療能夠在部分患者中獲益，但臨床上仍然存在眾多尚未解決的問題。
表4：輔助HER2靶向升級治療的關鍵參數對比
治療降級
▍曲妥珠單抗輔助治療的持續時間
在FinHer研究中，腋窩淋巴結陽性或高危淋巴結陰性的HER2+乳腺癌患者使用9周曲妥珠單抗聯合化療相比於單用化療能夠提升遠期DFS（83.3% vs 73%，HR 0.65，95%CI 0.38-1.12，P=0.12），儘管統計學無顯著差異。但是，在SOLD研究中沒有看到類似的非劣性結果。
不少研究都試圖減少曲妥珠單抗的使用時間，以減弱長期使用帶來的心臟毒性和費用，但是直到2019年公布的PERSEPHONE研究才做出了陽性結果。該研究隨訪了5.4年，首次證實6個月的曲妥珠單抗治療不劣於12個月（HR 1.07，90%CI 0.93-1.24，P=0.011）。但是，把半年療程當成標準治療仍然需要謹慎對待。
一項匯總了包括PHARE和PERSEPHONE研究的薈萃分析顯示，1年的曲妥珠單抗治療比縮短療程的療法有更優的DFS和OS。這種優勢在曲妥珠單抗和化療同時使用的療法中更明顯。因此，在早期HER2+乳腺癌患者中，1年的曲妥珠單抗輔助治療仍然是標準治療。在部分選擇性的患者中，如考慮到曲妥珠單抗的毒性或併發症，或可及性成問題時，可謹慎地考慮縮短療程。
▍化療降級
APT研究證實，在低危HER2+乳腺癌患者中，使用無蒽環類藥物的治療方案能夠取得較好的預後：在這個單臂II期研究中，淋巴結陰性、大多數為小原發腫瘤（91% 直徑小於3cm）的患者接受了12周多西他賽和1年曲妥珠單抗輔助治療，7年隨訪顯示DFS達到93.3%，遠處疾病復發率只有1%。
在TRAIN-2 III期研究中，II-III期HER2+乳腺癌採用曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和無蒽環類藥物的化療，其pCR率達到68%，蒽環類對照組為67%。
正在進行的ATEMPT研究（NCT02246621）正是基於APT研究進行的拓展。該研究中，I期HER2+乳腺癌患者隨機分為T-DM1或多西他賽聯合曲妥珠單抗輔助治療，我們期待這一研究的結果。
表5：無化療的HER2靶向新輔助治療的pCR率對比
▍捨棄化療，我們準備好了嗎？
無化療的療法研究來源自NeoSphere研究：曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗的新輔助治療組達到17%的pCR率，證實無化療療法可能有效。但是，在HR+同時無內分泌治療的亞組中，pCR率僅6%。
在WSG-ADAPT研究的HER2+/ER-亞組中，pCR率在新輔助化療聯合曲妥珠單抗和帕托珠單抗組顯著高於雙靶向治療組（90.5% vs 36%）。
在PAMELA、TBCRC006、TBCRC023研究中，曲妥珠單抗聯合拉帕替尼（無化療）的新輔助化療能帶來20%-30%的pCR率，顯示相當多的患者能從此方案中獲益。
在TBCRC006研究中，局部進展期HER2+、中位腫瘤直徑為6cm的乳腺癌患者接受12周曲妥珠單抗和拉帕替尼的新輔助治療，同時如果ER+接受內分泌治療。新輔助治療結束時，49%患者獲得了pCR或近pCR。其中，ER-亞組中pCR率最高。
TBCRC023研究中，患者隨機接受12周或24周的曲妥珠單抗聯合拉帕替尼的新輔助治療，結果顯示，ER+患者中，24周組pCR率（33%）顯著高於12周組（9%），而ER-患者中兩組差異不明顯（20% vs 18%），說明ER狀態和治療持續時間都會影響pCR率。
結語
隨著我們對HER2+乳腺癌的基因和分子特徵的深入研究，該領域正在不斷向精準醫學邁進。如何選擇合適的患者進行HER2靶向治療的降級和升級治療已成為討論的焦點，未來必將是「個體化醫學」的時代。
本文首發：醫學界腫瘤頻道
本文作者：渝小蘇
責任編輯：Sharon
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