胃腸食管腫瘤資訊第35期~
本期提要
-
ATTRACTION-2研究2年更新數據：納武利尤單抗帶來長期生存獲益
-
令人震驚的趨勢：年輕人群胃癌發病率增長
-
隊列研究：糖尿病與胃癌風險增加獨立相關
一
ATTRACTION-2研究2年更新數據：納武利尤單抗帶來長期生存獲益
3期ATTRACTION-2研究的2年隨訪結果顯示，對於先前接受過治療（≥2種化療方案）的胃或胃食管連接部（G/GEJ）癌症患者，納武利尤單抗（Nivolumab）治療在總生存（OS）方面獲得了具有臨床意義的長期改善，尤其是獲得完全緩解（CR）或部分緩解（PR）患者；同時，納武利尤單抗治療也顯著改善無進展生存（PFS）[1]。研究結果近日發表於《Gastric Cancer》。
研究者指出，2年隨訪時的納武利尤單抗療效與1年隨訪時相似並從中得以持續，其與安慰劑相比在OS和PFS方面獲得臨床意義的持續改善證明了這一點。即使在按腫瘤生長率分類的疾病穩定（SD）患者中，納武利尤單抗組的中位OS也較安慰劑組更長，這提示在SD範圍內腫瘤大小稍有增加，仍可繼續使用納武利尤單抗。此外，在未來的研究中，應通過評估疾病進展（PD）以外的病例使用納武利尤單抗的效果，來驗證這些結果。
ATTRACTION-2是一項多中心（在日本、韓國和台灣的49個臨床中心開展）、隨機、雙盲、安慰劑對照的3期臨床試驗，旨在接受過≥2種化療方案治療的G/GEJ患者中評估免疫檢查點抑制劑納武利尤單抗的療效和安全性。
中位隨訪時間為27.3（24.1~36.3）個月。主要終點是OS。此外，研究者還根據最佳總體緩解（BOR）和腫瘤程序性死亡配體1（PD-L1）表達狀態對OS進行亞組分析。
結果顯示，總體上，在招募的601例患者中，有493例按2:1的比例隨機分配接受納武利尤單抗（330例）或安慰劑（163例）治療。
在2年隨訪時，納武利尤單抗組與安慰劑組相比，中位OS顯著延長（5.26個月vs 4.14），死亡風險降低38%（HR 0.62，P<0.0001）。在整個研究期間，納武利尤單抗組的OS率較安慰劑組更高：納武利尤單抗組的1年OS率（27.3%vs 11.6%）和2年OS率（10.6%vs 3.2%）均高於安慰劑組（圖1a）。同時，納武利尤單抗組患者的PFS也優於安慰劑組，並且在治療約2個月後，納武利尤單抗組的PFS率高於安慰劑組變得明顯（圖1b）。
圖1 隨訪2年後，患者的OS（a）和PFS（b）Kaplan-Meier圖
基於BOR的亞組分析顯示，在獲得CR或PR患者中，納武利尤單抗組的中位OS為26.6個月、1年和2年OS率分別為87.1%和61.3%，而安慰劑組沒有患者獲得CR或PR（圖2a）。在SD患者中，納武利尤單抗組的OS稍長（8.87個月 vs 7.62個月，圖2b）。在PD患者中，兩組的生存曲線在1年內重疊，但是納武利尤單抗組有5例患者的生存時間超過2年（圖2c）。
圖2 基於最佳總體緩解的總生存亞組分析情況
基於PD-L1表達狀態的探索性分析顯示，無論腫瘤PD-L1表達狀態如何，納武利尤單抗治療均有OS獲益。
此外，安全性結果與1年隨訪時相似，未觀察到重大的遲發性治療相關不良事件（TRAE），但有必要持續監測AE。
二
令人震驚的趨勢：年輕人群胃癌發病率增長
一項新的分析顯示，自20世紀90年代以來，美國年輕人（20~59歲）胃癌的發病率一直穩定增長，目前其在所有新診斷胃癌病例中至少占30%[2,3]。研究結果發表於《Surgery》。
此外，與傳統上的老年人（> 60歲）胃癌[稱為晚發胃癌（LOGC）]相比，在年輕人中發生的早發胃癌（EOGC）在臨床和組織病理學上更具侵襲性。
美國梅奧診所Travis Grotz評論指出，一般來講，胃癌診斷病例多見於70多歲的患者。然而，目前在30~50歲被診斷患胃癌的患者越來越多，這一趨勢令人非常震驚。
研究者指出，從之前的研究中知道，過去幾十年來，美國胃癌發病率急劇下降在很大程度上是由於減少了危險因素，包括戒菸、改善胃酸返流的醫療管理以及加強對幽門螺桿菌的治療。然而，該項分析表明，EOGC與傳統的危險因素無關，並且近30年來EOGC在所有胃癌病例中所占的比例一直穩步增長。
研究者建議，應進行額外調查以確定EOGC的危險因素，進而為公共衛生政策提供有關減少風險的策略。
該研究中，研究小組利用1973-2015年監測、流行病學和最終結果（SEER）資料庫、行為危險因素監測調查（BRFSS）和癌症基因組圖譜（TCGA），對20~59歲胃癌患者與60歲以上胃癌患者進行分析比較，以闡明早發與晚發胃癌的臨床和基因組學特徵以及危險因素。
結果顯示，共識別出75,225例胃癌病例，包括EOGC診斷病例18,608例和LOGC診斷病例56,617例。
EOGC發生率從1973年至1995年每年下降1.9%，然後從1995年至2013年每年增長1.5%（P<0.05）。相比之下，在整個研究期間（1973年至2015年），LOGC發生率每年穩定下降1.8%（P<0.05，圖3）。
圖3 在總人群中（A）EOGC和（B）LOGC以及特定種族人群中 （C）EOGC和（D）LOGC的年齡校正後發病率
在所有胃癌病例的占比中，EOGC的病例比例從1990年的最低點18.4%至2012年以來的每年＞30.0%，呈迅速增長趨勢（P<0.05，圖4），並且這種趨勢在所有種族人群均可見。
圖4 每年的EOGC病例與所有GC病例比率
敏感性分析的結果顯示，當使用40歲來定義EOGC時，其發病率從1973年的1.7%到2015年的3.5%，增加了一倍。當將50歲作為EOGC的年齡界值時，發病率結果也相同：從1973年（7.6%）至1982年（6%）略微下降，然後開始上升，到2015年增至12.5%，實際上也翻了一番。
此外，EOGC患者更多見於男性、非白人、近端腫瘤患者。
腫瘤特徵：EOGC患者更有可能具有某些腫瘤特徵，包括低分化的組織學分級、印戒細胞、Lauren-瀰漫型組織學類型、發病時有局部或遠處轉移（表1）。
表1 EOGC腫瘤和LOGC腫瘤之間的差異
研究者利用TGCA分析了EOGC和LOGC之間的潛在遺傳學差異。結果發現，EOGC病例更有可能是Epstein-Barr病毒陽性（7.7% vs 5.1%）或基因組穩定（22.5% vs 8.1%）的亞型；相反，LOGC病例更有可能是微衛星不穩定亞型（18.6 vs 5.6%，all P<0.01）。
行為性胃癌危險因素：對來自BRFSS的自我報告危險因素分析顯示，在LOGC隊列中吸菸、酗酒與胃癌風險相關，但在EOGC隊列中未見其之間的關聯。
三
隊列研究：糖尿病與胃癌風險增加獨立相關
糖尿病（DM）被認為是胃癌的潛在危險因素，但有關DM與胃癌之間關聯的證據並不一致。韓國江北三星醫院Hyo-Joon Yang等的一項大型隊列研究（納入近20萬人）顯示，DM與胃癌風險增加獨立相關，且該風險增加不受黏膜萎縮和腸上皮化生影響；在隨訪期間新診斷DM者中，也觀察到了相似結果[4]。研究結果近日發表於《Gastric Cancer》。
研究者認為，對於DM患者，可能需要更密集的內鏡隨訪，並且需開展進一步的研究幫助制定個性化的隨訪指南。
該項回顧性隊列研究納入基線和隨訪期間接受上消化道內鏡檢查的195,312名成年男性和女性，評估DM與胃癌風險之間的關聯。DM被定義為空腹血糖≥126 mg/dL、自我報告DM病史或當前使用降糖藥物。胃癌需經組織學證實。
結果顯示，基線時，DM的患病率為3.0%（n=5774）。經過865,511人年的隨訪（中位隨訪4.4年），有198人罹患胃癌。在整個隨訪過程中，DM患者的胃癌累計發生率始終高於無DM者（圖5）。
圖5 基線糖尿病患者的胃癌累計發生率
調整BMI、吸菸、飲酒、運動、癌症家族史、總膽固醇和HDL膽固醇、甘油三酯、萎縮性胃炎和腸化生後，基線時有DM與無DM者發生胃癌的風險比（HR）為1.76（95%CI 1.04-2.97，P=0.033）。當將隨訪期間新診斷DM作為隨時間變化的協變量時，完全調整後HR為1.66（95%CI 1.04-2.68，P=0.036，表2）。
表2 不同糖尿病狀態發生胃癌的風險比
此外，DM與胃癌風險之間的關聯沒有因腸上皮化生而改變（P for interaction=0.61）。同時存在DM和腸化生者的胃癌風險是無DM和腸化生者的5倍（HR 5.08，P<0.001，圖6）。
圖6 基線時同時存在糖尿病和腸上皮化生者發生胃癌的風險比
參考文獻
[1] https://link.springer.com/article/10.1007/s10120-019-01034-7
[2] https://www.medscape.com/viewarticle/923208
[3]Bergquist JR, Leiting JL, Habermann EB, et al. Early-onset gastric cancer is a distinct disease with worrisome trends and oncogenic features[J]. Surgery. 2019;166(4):547-555.
[4]Yang HJ, Kang D, Chang Y, et al. Diabetes mellitus is associated with an increased risk of gastric cancer: a cohort study[J]. Gastric Cancer. 2019 Dec 18[Epub ahead of print]
更多好文請長按二維碼閱讀
↓↓↓
本文首發：醫學界腫瘤頻道
本文作者：Sharon
責任編輯：Sharon
版權申明
本文原創 如需轉載請聯繫授權
- End -