2月25日，約翰霍普金斯大學的研究人員在PNAS上發表一篇文章報告說，他們設計並成功測試了一種能傳遞分子信號的可生物降解納米顆粒，它能在小鼠體內標記植入的人類癌細胞，使其變得可見，以提示動物免疫系統向其進攻。研究人員表示這種納米顆粒方法廣泛適用於多種實體瘤 [1]。
圖片來源：PNAS[1]
腫瘤生物學的一個特徵是腫瘤細胞具有躲避免疫系統追捕的能力。目前的細胞免疫療法，特別是CAR-T，需要科學家在體外改造和擴增患者自身T細胞，然後再輸回患者體內，這是一個昂貴而耗時的過程。免疫治療「軍火庫」中的其他武器還包括檢查點抑制劑等藥物，它們效果廣泛，但常常導致與免疫系統相關的副作用，包括對正常組織的損害。
相比之下，約翰霍普金斯大學團隊尋求的新型免疫系統療法具有獨特的優勢。「這種療法可以單獨設計一個腫瘤及其周圍環境，將免疫系統細胞吸引到腫瘤上。且整個治療過程完全發生在體內，無需體外細胞操作。」領導該研究的Jordan J. Green博士說道。
Jordan J. Green博士（左）（圖片來源：約翰霍普金斯大學官網）
研究人員利用癌細胞從周圍環境中內化分子的趨勢來開發這一系統。Green表示：「癌細胞可能更容易直接進行基因操作，因為它們的DNA已經失控，分裂迅速，且沒有正常細胞的典型制衡機制」。
具體來說，研究小組創造了一種聚合物納米顆粒——一種可以在細胞內滑動的微小容器。他們將納米顆粒直接注射到動物的腫瘤中，引導它們進入癌細胞。
納米顆粒的顯微圖像。比例尺為100 nm。（圖片來源：PNAS [1]）
一旦進入癌細胞，水溶性納米顆粒會在一天內緩慢降解。它包含一個稱為質粒的DNA環，不整合到基因組中，並隨著癌細胞分裂而最終降解，但其保持活性的時間足以改變癌細胞中的蛋白質生成。
來自質粒的額外的基因組物質使腫瘤細胞產生共刺激分子 4-1BBL 表面蛋白，這種蛋白的作用就像紅旗一樣，提示「我是一個癌細胞，激活防禦系統」。質粒還迫使癌細胞向細胞周圍環境分泌免疫刺激細胞因子IL-12。4-1BBL和IL-12就像磁鐵一樣吸引免疫系統細胞，來殺死癌細胞。
「本質上，我們是在迫使腫瘤自我暴露，並指示免疫細胞殺死它。」文章第一作者Stephany Y. Tzeng博士解釋道。
在動物實驗中，Green團隊向已接受PD-1單抗治療的黑色素瘤小鼠模型腫瘤中注射裝載任意一個或所有兩個基因編碼的4-1BBL和IL-12「清除」信號的納米顆粒。對照組小鼠接受PD-1單抗和空白納米顆粒治療。
結果顯示，所有對照組小鼠因腫瘤生長而死亡，中位生存期為23天。而裝載兩種信號（4-1BBL/IL-12）的納米顆粒比裝載任一單獨信號（4-1BBL或IL-12）的納米顆粒都有更強的效果。其中接受4-1BBL/IL-12納米顆粒治療小鼠的中位生存期為39天，與對照組相比顯著延長，中位生存期增加約70%。
此外，在4-1BBL/IL-12納米顆粒治療組中，相當一部分小鼠（28.6%）腫瘤被完全清除，並且在60多天的研究期內沒有新的腫瘤生成（下圖C）。
體內腫瘤相關抗原提呈細胞重編程顯著抑制腫瘤生長，並延長生存期。（圖片來源：PNAS[1]）
在黑色素瘤小鼠模型實驗過程中，研究人員還發現一些小鼠患上了白癜風。雖然這是一個意外的副作用，但白癜風的發展已被發現與人類黑色素瘤患者對免疫治療的陽性反應相關。「人們普遍認為，黑素瘤患者的白癜風是免疫治療起作用的標誌，免疫療法正在遍及身體其他黑色素細胞聚集的部位。」Tzeng說。
為了支持這種腫瘤重編程免疫療法具有廣泛臨床適用性的假設，研究人員繼續在MC38結腸癌小鼠模型中進行評估。
實驗結果顯示，使用4-1BBL/IL-12納米顆粒治療在減緩或阻止結腸腫瘤生長方面是有效的（下圖C）。令人興奮的是，在這個模型中，接受4-1BBL/IL-12納米顆粒和PD-1單抗聯合治療的所有小鼠都存活下來且最初的腫瘤被完全清除（下圖D）。
圖片來源：PNAS[1]
66天後，在存活小鼠與年齡相同的對照組（未接受過腫瘤移植和治療）小鼠對側再次注射MC38結腸癌細胞。幾乎90%的對照組小鼠死於腫瘤生長，但沒有一個存活小鼠形成新腫瘤，這表明在原始治療部位的遠端也產生了強而持久的抗腫瘤免疫反應。
儘管納米顆粒系統的使用在未來幾年仍將是實驗性的，但Green表示：「我們的希望是最終可以開發出能攜帶多種免疫相關信號指令的納米顆粒。我們目前正在開發這一系統，作為一種 『off-the-shelf』 療法，它可以誘導個體化的系統性抗腫瘤反應，而無需事先知道腫瘤的特定基因組成，這反應了我們納米顆粒系統的轉化潛力。」
相關論文：
[1] Stephany Y. Tzeng et al, In situ genetic engineering of tumors for long-lasting and systemic immunotherapy.PNAS (2020) DOI: 10.1073/pnas.1916039117參考資料：1# Nanosize device 'uncloaks' cancer cells inmice and reveals them to the immune system （來源：Medical press）