作者：廣東省藥學會 廣州市增城區人民醫院 戴素娟
紫杉醇（PTX）是一種微管穩定藥物，選擇性地抑制微管解聚，從而使有絲分裂停滯，導致細胞死亡，是一種高效、低毒、廣譜的抗腫瘤藥物。儘管PTX具有良好的抗癌活性，但由於水溶性差，傳統劑型需要使用氫化蓖麻油和無水乙醇作為載體，氫化蓖麻油會引起嚴重的不良反應，如過敏、腎毒性和神經毒性，限制了其臨床應用。為了克服這些不良反應的限制，先後開發了紫杉醇脂質體和紫杉醇白蛋白結合型，下面對紫杉醇的不同劑型進行比較。
表1 紫杉醇製劑的參數比較
紫杉醇注射液、紫杉醇脂質體、紫杉醇白蛋白結合型三種劑型主要區別在於輔料的不同，從而賦予了不同的藥物特性。
一、療效與藥物特性
1、紫杉醇注射液
紫杉醇作為廣譜的細胞毒性藥物廣泛應用於各種腫瘤，在多種腫瘤化療原則均作為一線用藥。
2、紫杉醇脂質體
脂質體的優點是可漏出到癌組織周圍的血管外空間，直接在生長的實體瘤內釋放藥物。
動物實驗結果顯示在肝、脾、肺和淋巴組織等網狀內皮系統較發達的臟器中，脂質體劑型比游離劑型的濃度更高。臨床研究發現，療效方面，紫杉醇脂質體與紫杉醇注射液無顯著差異，毒性遠低於紫杉醇注射液，但仍需對大量患者進行二期研究。
3、紫杉醇白蛋白結合型
紫杉醇白蛋白結合型靶向性顯著優於脂質體劑型，臨床試驗結果顯示對乳腺癌的療效優於紫杉醇注射液[8]。白蛋白結合型應用人血白蛋白作為藥物載體，利用細胞膜上的白蛋白受體gp60及細胞膜窖、腫瘤組織中富含半胱氨酸的酸性分泌性蛋白的作用，促進藥物進入腫瘤細胞內，提高腫瘤間質中的紫杉醇濃度，進而提高抗腫瘤活性。
二、用法用量和輸注要求方面
1、紫杉醇注射液
單藥劑量為135～200mg/m2，在G-CSF支持下，劑量可達250mg/m2。臨用前將本品稀釋於0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液500ml中，用一次性非聚氯乙烯材料的輸液瓶和輸液管，並通過所連接的過濾器過濾後，靜脈滴注3小時。聯合用藥劑量為135～175mg/m2，3～4周重複。
由於其輔料聚氧乙基代蓖麻油可與聚氯乙烯材料產生相互作用，溶解出材料中的增塑劑，因此輸液瓶和輸液管必須使用非聚氯乙烯材料。
紫杉醇注射液對血管有刺激性，為刺激性發皰劑，必須持續靜滴3小時。一旦發生滲漏，48h內，每6h在影響區域冷敷15-20min，有報導表明透明質酸可用作紫杉醇外滲的解毒劑。
2、紫杉醇脂質體
常用劑量為135-175mg/m2，使用前先向瓶內加入10ml 5%葡萄糖溶液，上振搖5分鐘，待完全溶解後，注入250-500ml 5%葡萄糖溶液中，採用符合國家標準的一次性輸液器靜脈滴注3小時。
只能選用葡萄糖注射液作為溶媒，因為如選用生理鹽水，其中電解質的離子效應會使脂質體解聚，降低療效。
因其對血管有刺激性，必須持續靜滴3小時。
3、紫杉醇白蛋白結合型
使用劑量260mg/m2，靜脈滴注30分鐘，每3周給藥一次。每瓶用0.9%氯化鈉注射液20ml分散溶解，分散溶解後瓶內溶液應呈乳白色、無可見微粒的勻質液體。抽取適當用量注入到新的、無菌聚氯乙烯(PVC)或非PVC輸液袋中進行靜脈滴注，不建議在輸液管中接裝過濾器。
因葡萄糖注射液偏酸性，易使蛋白變質，只能選用偏中性的生理鹽水作為溶媒。
因藥物被白蛋白包裹後，刺激性減少，靜滴30分鐘即可。
三、不良反應和預處理
1、紫杉醇注射液
由於聚氧乙基代蓖麻油會在體內降解，釋放組胺引起過敏反應，發生率為11%-20%，嚴重過敏反應發生率為2%。過敏反應主要表現為：支氣管痙攣性呼吸困難，胸悶氣慌，面色潮紅，低血壓、血管神經性水腫，蕁麻疹甚至休克。
該過敏反應與用藥劑量無關，一般發生在第一次用藥後的最初1小時內，嚴重反應常發生在用藥後的2-10分鐘，因此用藥前必須進行預處理：
用本品治療之前 12 及 6 小時左右給予地塞米松 20mg 口服，或在用本品之前 30-60分鐘左右靜脈滴注地塞米松 20mg；苯海拉明（或其同類藥）50mg，在用本品之前 30-60 分鐘靜注或深部肌肉注射；在注射本品之前 30-60 分鐘給予靜脈滴注西咪替丁（300mg）或雷尼替丁（50mg）。
2、紫杉醇脂質體
紫杉醇脂質體不含聚氧乙基代蓖麻，理論上不需要預處理，為預防紫杉醇可能發生的過敏反應，國內說明書仍要求在使用本品前30分鐘，請進行以下預處理：
靜脈注射地塞米松5-10mg；肌肉注射苯海拉明50mg；靜脈注射西米替丁300mg。
紫杉醇脂質體的過敏反應、血液毒性、肝毒性、心臟毒性等發生率均低於普通劑型。
3、紫杉醇白蛋白結合型
過敏發生率極低，無需預處理。血液毒性、消化道毒性及神經毒性均低於紫杉醇注射液及紫杉醇脂質體。
小結
紫杉醇注射液、紫杉醇脂質體、紫杉醇白蛋白結合型三種藥物的療效逐漸增強，不良反應發生率和嚴重程度逐漸降低；三種劑型的預處理、溶媒選擇、滴注時間等略有不同，臨床使用中需注意區別，以保證用藥安全，發揮藥物的最大作用。
參考文獻
[1] 國家藥監局公布第二批化學藥品說明書 紫杉醇注射液說明書
[2] 南京綠葉思科藥業有限公司 注射用紫杉醇脂質體說明書
[3] 石藥集團歐意藥業有限公司 注射用紫杉醇（白蛋白結合型）說明書
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審稿：廣東省藥學會 中山大學孫逸仙紀念醫院 劉春霞
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