《細胞》:七分飽抗衰老的奧秘都在這了!中科院團隊利用單細胞測序,揭示熱量限制在分子層面上的影響,免疫、代謝是關鍵 | 科學大發現

奇點網 發佈 2020-02-29T13:32:38+00:00

參考資料:[1]Fontana, L., and Partridge, L. . Promoting health and longevity through diet: from model organisms to humans. Cell 161, 106–118.[2]h

老話講吃飯要吃七分飽,不過眼下實行起來應該挺困難的,從睜眼到閉眼,奇點糕覺得自己應該一直處於七分飽到十二分飽之間吧(反正沒餓過。

當然了這樣是不對滴,且不說復工之後物理上要膨脹多少,吃太多也讓人離長命百歲更遠了呀。

既往的研究已經告訴我們,熱量限制(CR)是最有效的干預衰老的措施之一,減肥瘦身、護膚美顏、改善肝腎功能、降低心血管疾病風險樣樣拿手[1],不過它具體是怎麼抗衰的呢?

今日頂級期刊《細胞》雜誌發表了一篇論文,來自中科院和美國Salk研究所的科研團隊利用單細胞測序技術破譯了少吃的抗衰奧秘[2]。研究者們分析了CR大鼠的9類組織樣本,並與正常衰老大鼠和年輕大鼠做了對比,發現了大量被CR影響的基因表達和調控過程約四分之一因衰老而改變的基因表達被CR逆轉!

下面就來詳細看看,超過二十萬個細胞的海量數據,能夠告訴我們一些什麼秘密吧~

你們不覺得這個CR大鼠比旁邊兩個貌美嗎

考慮到臨床上的真實情況,我們不會從一出生就「吃不飽」,所以研究者們安排大鼠從18個月開始限制飲食,卡路里攝入量為正常的70%,持續9個月直到27月齡,此時的大鼠相當於70歲的老人了,記為O-CR;作為對照的兩組大鼠,一組是同樣年紀但吃喝隨便的大鼠O-AL,另一組則是5個月大的年輕大鼠,相當於16歲的青少年,記為Y-AL。

從外表上看,少吃是真的能減肥延壽。O-CR大鼠對比O-AL大鼠體重降了三分之一,血糖水平沒有變化,而且這組大鼠不管是中位壽命還是最長壽命都要比O-AL更長

壽命顯著延長

另外,O-CR大鼠的一些衰老特徵也更不明顯。比如說,它們肝臟中積累的脂肪更少、各臟器中的衰老細胞更少、棕色脂肪的狀態也更年輕。

顯然,適量限制熱量可以延緩衰老表型、延長大鼠的壽命。

我們知道,衰老其實是一個非常複雜的生理過程,涉及到很多的分子通路,想詳細了解的讀者可以去《醫學趨勢50講》聽一聽相關的章節。那麼在細胞和分子層面上,少吃又是帶來了怎樣的影響呢?

研究者從大鼠的棕色脂肪(BAT)、白色脂肪(WAT)、肝臟、腎臟、主動脈、皮膚和骨髓(BM)等七個組織分離細胞進行分析,超過16萬個細胞可以根據109種細胞簇歸類為42種主要的細胞類型,其中20多種細胞是組織特異性的,例如部分組織的幹細胞;而部分內皮細胞、成纖維細胞則在多數組織種都存在。

細胞與組織類型

研究者比較了組織中各細胞類型占比的變化,發現很多隨年齡改變的細胞增減是可以被CR所逆轉的。例如,皮膚中的Krt14+上皮幹細胞和BAT中的脂肪幹細胞會隨衰老減少,但CR卻能夠令它們增加,這表明少吃可以預防年齡相關的幹細胞衰竭。

非常值得注意的是,研究者觀察到在骨髓之外的多個組織中,都有隨年齡增加中性粒細胞等免疫細胞增加的現象,這也是可以被CR阻止的。結合此前的一些研究和免疫螢光檢測結果,研究者認為CR可以阻止免疫細胞從骨髓的遷出和浸潤、以及巨噬細胞的極化等等過程,使各組織中的促炎狀態轉變為抗炎狀態

各組織中細胞類型占比

接下來研究者們分析了具體的差異表達基因(DEGs),其中O-AL和Y-AL的差異被定義為衰老相關的差異表達基因(aging DEGs),O-CR和O-AL之間的差異被定義為少吃相關的差異表達基因(CR DEGs),二者再進行比較,可以被CR影響的衰老DEGs就稱為rescue DEGs

CR的影響可以說基本上是全面「抗衰」的,那些同步隨著衰老和CR上調或下調的基因,只占所有衰老DEGs的1.8%,可以說CR對大鼠來說「副作用」是很小的。

將這三類DEGs按照組織類型分類,我們可以從圖中看出,主動脈組織、BAT和WAT是受衰老和CR影響最大的組織

各組織中的DEGs

分析這些DEGs的功能,研究者發現隨衰老下調的基因主要是與血管系統發育、細胞對生長因子反應、細胞再生、細胞外基質形成等有關,CR能夠阻止這部分基因的下調;而那些隨著衰老上調的基因,則主要與炎症反應、先天免疫、細胞死亡的積極調控等過程有關,這種變化則會被CR削弱。

研究者還具體分析了不同組織中表達改變的基因,想必它們當中會出現新的抗衰老靶點。

如果進一步分析特定的細胞類型,研究者也找到了受衰老和CR影響最大的細胞群,結論可以看出,半數「最容易老」的細胞,同時也是最吃CR這一套的細胞。

與上文分析的類似,可被CR上調的基因主要涉及發育、再生、對生長因子的反應、細胞外基質形成、對皮質激素的反應等被CR下調的基因則主要與炎症、先天免疫、脂多糖反應、白細胞介素反應、活性氧代謝、凋亡信號等有關

基因功能分析

接下來,研究者模擬了CR對轉錄調控網絡的影響,結果顯示CR可以重新編碼受衰老影響的轉錄調控,尤其是參與炎症和脂質代謝的轉錄因子

此外,研究者還計算了細胞間受體-配體結合,認為CR可以改善衰老中異常的胞間通訊,尤其是炎症相關的

最後,研究者分析了大腦和骨骼肌細胞的相關數據,這兩個組織也是受衰老和CR影響非常大的組織,但是取單個活細胞相對困難,所以本項研究採用單細胞核RNA測序技術規避了難點,結果同樣顯示出CR對衰老的拮抗作用。

這是科學家首次在多器官/組織層面上系統分析熱量限制與衰老的細胞和分子變化,並突出熱量限制能夠延緩各組織與衰老相關的促炎細胞積累、並減輕衰老帶來的特異性基因表達改變。

不知道你們怎麼想,反正奇點糕現在覺得,手邊的雞腿有點不香了……

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參考資料:

[1] Fontana, L., and Partridge, L. (2015). Promoting health and longevity through diet: from model organisms to humans. Cell 161, 106–118.

[2]https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30152-5#%20

本文作者 | 代絲雨

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