「特洛伊納米管」,有效清除小鼠動脈粥樣硬化斑塊 | Nature子刊

醫藥魔方 發佈 2020-03-01T08:28:34+00:00

相關論文:[1]Alyssa M. Flores et al. Pro-efferocytic nanoparticles are specifically taken up by lesional macrophages and prevent atherosclerosis.

動脈粥樣硬化的一個特徵是動脈壁內斑塊的積聚,它是心臟病發作和中風的基礎。現有的治療方法可以治療高血壓和高膽固醇等危險因素,但不能解決病變細胞的沉積和動脈壁內的炎症。

近期,由密西根州立大學和史丹福大學的科學家合作,開發了一種納米顆粒可以通過「提示」人體自身的細胞「吞噬」它們,來幫助減少小鼠動脈壁沉積物,同時不會產生有害的副作用。相關研究成果於1月27日發表於Nature Nanotechnology上 [1]。

圖片來源:Nature Nanotechnology[1]

領導該研究的Nicholas Leeper博士說:「這是精密醫學,我們利用納米管裝載藥物,就像特洛伊木馬一樣。」

血管外科和心血管醫學教授 Nicholas Leeper(圖片來源:史丹福大學官網)

關閉「別吃我」信號

動脈斑塊中患病和死亡的細胞發出「別吃我」的信號,阻止免疫系統的廢物清除細胞(即巨噬細胞)吞噬它們。在許多類型的癌細胞表面也發現了同樣的信號,使它們能夠逃避檢測並增殖。Leeper實驗室之前在Nature雜誌上報導過,某些基於抗體的療法可以阻斷這種隱形信號,防止小鼠的斑塊生長。不幸的是,這種非靶向方法也會導致巨噬細胞清除一些健康細胞,帶來副作用。

文章的通訊作者之一Bryan Ronain Smith博士發明了一種單臂碳納米管(single-walled carbon nanotube,SWNT)來攜帶一種關閉「別吃我」信號的分子,即SHP1抑制劑。與非特異性抗體不同的是,這些納米管能被95%以上的巨噬細胞優先攝取(相對於非吞噬細胞),從而進入動脈斑塊等炎症部位。一旦進入斑塊,這些巨噬細胞就開始「吞噬」患病和死亡的細胞。

e)小鼠巨噬細胞(左)、內皮細胞(中)和血管平滑肌細胞(右)攝取研究的流式細胞術直方圖。f)細胞攝取分析顯示SWNT有在小鼠巨噬細胞中特異性聚集的傾向。(圖片來源:Nature Nanotechnology[1])

具體來說,納米管中包含的藥物通過抑制巨噬細胞內的SHP1信號傳導通路發揮作用。通常情況下,該通路會阻止巨噬細胞清理組成斑塊沉積核心的凋亡細胞和細胞碎片,但是在SHP1暫時關閉的情況下,巨噬細胞可以自由「吞噬」這些東西。

a)SWNT-SHP1i(SHP1 inhibitor)的示意圖,其包含由磷脂PEG(DSPE-PEG:1,2-二硬脂醯-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[氨基(聚乙二醇])功能化的SWNT的主鏈,以形成生物相容性納米管。Cy5.5螢光基團通過π-π堆積和與納米管表面的疏水相互作用來跟蹤體內給藥。b)SWNTs的柱狀形態及其周圍的PEG磷脂層顯微圖。(圖片來源:Nature Nanotechnology [1])

減少斑塊,且無明顯副作用

通常來說,斑塊核心破裂會導致斑塊碎屑阻塞動脈,從而引發心臟病發作和中風。當該核心被吞噬時,沉積物的剩餘部分會變小,更穩定且不會破裂。

研究人員通過血管疾病小鼠模型實驗發現,正如預期的那樣,接受SWNT- SHP1i治療的小鼠損傷顯示壞死核變小(下圖d)、凋亡小體聚集減少(下圖e),並且動脈炎症也減少了。眾所周知,持續性炎症會增加斑塊的脆弱性和急性心血管事件的風險,因此SWNTs對抗炎症的明顯能力也非常令人感興趣。

圖片來源:Nature Nanotechnology[1]

Smith表示,由於納米管中的白細胞進入動脈斑塊而不是健康組織,因此該療法避免了貧血和器官損傷等副作用。他說:「我們能夠將納米管的攝取限制在我們想要的細胞內。治療的一般原則是:目標越明確,副作用越少。」

Leeper也興奮地說道:「我們重新激活了巨噬細胞識別目標的能力,吞噬斑塊並帶走這些『垃圾』,但最重要的是,這次我們沒有看到任何明顯的毒性。」

最後,文章第一作者Alyssa M.Flores強調,他們的發現還有其他治療意義,不僅是針對心血管疾病,可能也適用於癌症治療。

相關論文:[1] Alyssa M. Flores et al. Pro-efferocytic nanoparticles are specifically taken up by lesional macrophages and prevent atherosclerosis.Nature Nanotechnology(2020). DOI: 10.1038/s41565-019-0619-3參考資料:

1# Nanotherapy reduces plaque build up in mouse arteries (來源:史丹福大學官網)

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