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Science:癌症免疫療法新靶點——VISTA!(附專家點評)

相關論文:[1]MohamedA. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science.[2]Jun Liu

2020-03-03 08:45 / 0人閱讀過此篇文章  

雖然機體需要強大的免疫反應來對抗感染,但免疫系統也必須控制這種反應的強度,以免對健康組織造成傷害。在過去10年里,美國科學家Randolph Noelle博士團隊已經發現了許多被免疫系統用來「緩和」免疫反應的分子。不過,儘管這些被稱為「負性檢查點調節因子」的分子通常是有益的,能夠通過調節T細胞對自身抗原的免疫反應來限制自身免疫的發展,但它們也會像「剎車」一樣限制免疫系統對癌細胞的攻擊。VISTA就是這類負性檢查點調節因子中的一種, 在癌症免疫抑制中起著關鍵作用。

VISTA全稱為V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。與迄今為止被發現的其它在活化的T淋巴細胞上表達的負性檢查點調節因子不同,VISTA是一種在naïve T淋巴細胞上表達的抑制性受體。先前已有證據表明,敲除VISTA基因會大大上調T細胞介導的抗腫瘤免疫力。

來源:Science

在1月17日最新發表於Science雜誌上的一項研究中,Noelle博士團隊進一步調查了VISTA在維持naïve T細胞沉默和耐受方面的功能[1]。

VISTA缺失導致在轉錄和表觀遺傳水平naïve T細胞沉默表型降低(來源:Science)

研究發現,VISTA的基因缺失會導致naïve T細胞亞群的重新分布:沉默(不活動)亞群顯著減少,記憶樣激活T細胞亞群增加。在缺乏固有VISTA表達的情況下,naïve T細胞在表觀遺傳和轉錄水平表現為會對T細胞受體和細胞因子刺激產生更強的響應。VISTA基因缺失或用抗體阻斷VISTA會導致抗原特異性T細胞顯著擴增以及耐受性降低。不過,在炎症條件下,VISTA在抗原特異性T細胞上的表達降低,其限制 naïve T細胞響應的能力會消失。研究者們認為,這些發現表明,VISTA是naïve T細胞一個獨特的負性檢查點受體。

Noelle博士表示,VISTA可能是調節癌症和自身免疫性疾病中免疫反應一個有價值的靶點。就像其它負性檢查點調節因子一樣,在癌症中阻斷VISTA可能會增強宿主產生抗腫瘤特異性免疫反應的能力。

事實上,目前,已有靶向VISTA的藥物進入臨床研究階段,如CA-170。

CA-170是一款選擇性靶向PD-L1和VISTA的口服小分子雙重拮抗劑。根據其開發商之一Curis官網介紹,VISTA與PD-L1具有相似的結構,兩者都是T細胞功能的有效抑制因子。先前已有動物研究表明,PD-1/PD-L1相互作用以及VISTA的聯合阻斷可改善某些腫瘤模型中的抗腫瘤反應[2]。臨床前數據顯示,CA-170在多種腫瘤模型中表現出了類似PD-1或VISTA抗體的抗腫瘤作用,且毒理學研究證明其是安全的。

2月6日,Curis宣布,其合作方Aurigene將資助並開展一項IIb/III期隨機研究,在約240例非鱗狀非小細胞肺癌(nsNSCLC)患者中評估CA-170聯合放化療的療效。去年,Aurigene曾在EMSO上發表CA-170治療多種類型腫瘤(包括nsNSCLC)患者的IIa期「籃子研究」的臨床數據。研究結果顯示,與各種PD -1/PD-L1抗體相比,CA-170在nsNSCLC患者中顯示出了良好的安全性和有效性。數據支持CA-170有可能成為nsNSCLC的治療選擇。

除了小分子CA-170,Curis還在今年1月從ImmuNext公司獲得了開發和商業化用於癌症治療的VISTA抗體的獨家全球權利,包括ImmuNext的領先化合物CI-8993(先前為JNJ-61610588)——一款處於臨床階段的VISTA單抗。

CI-8993最初由ImmuNext和Janssen合作開發。2016年,Janssen啟動了CI-8993的臨床研究,在Ia期試驗中評估其治療晚期實體瘤的安全性、藥代動力學和藥效學。研究招募了12例患者,其中1例患者出現了與細胞因子釋放綜合徵相關的劑量限制副作用。之後,Janssen選擇結束研究,ImmuNext重新獲得了對CI-8993的控制權。根據最新的協議,Curis計劃在2020年重新啟動CI-8993的Ia/Ib期研究。

國內方面,NextPharma資料庫顯示,蘇州思坦維公司已率先開展VISTA抗體的研發。

思坦維總經理周群敏博士

公司總經理周群敏博士向醫藥魔方Pro介紹,VISTA也被稱為PD-1H(Programmed Death-1 homolog ,即PD-1同源物),最早於2011年3月由Noelle博士團隊發現。發表於Journal of Experimental Medicine雜誌上的論文揭示,VISTA是負調節T細胞反應的一種新型免疫調節分子,可能在自身免疫的發展以及癌症免疫監視中發揮著作用[3]。同年7月,耶魯大學陳列平教授團隊在The Journal of Immunology雜誌上發表的一項研究稱,他們發現了PD-1H(之後被證實也就是VISTA),且證實,PD-1H在小鼠多種組織(包括脾臟、心臟、大腦、肺、肌肉、腎臟、睪丸等)中以及造血細胞表面廣泛表達[4]。

此後,陸續有與VISTA(PD-1H)相關的研究發表。兩三年前,思坦維在開發PD-1抗體的同時關注到了VISTA(PD-1H)這個免疫調節分子,並啟動相關抗體的研發。然而,由於先前一直未鑑定出VISTA(PD-1H)的配體或受體,針對該靶點的藥物研發工作受到了一定的阻礙。不過,近兩年,科學家們報導了一些相關進展。例如,2018年9月,來自R&D Systems公司的研究人員率先報導了VISTA(PD-1H)的配體——VSIG‐3,且證實VSIG‐3通過一種新的VSIG‐3/VISTA通路抑制人類T細胞功能[5]。而2019年10月,來自BMS的團隊在一篇Nature論文中揭示,VISTA(PD-1H)在酸性pH條件下(如腫瘤微環境中一樣)選擇性地參與和抑制T細胞,而VISTA胞外域邊緣的多個組氨酸(histidine)殘基介導其與粘附和共抑制受體(adhesion and co-inhibitory receptor)P選擇素糖蛋白配體-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)結合。研究還證實,在酸性環境下選擇性阻斷VISTA(PD-1H)- PSGL-1相互作用的抗體足以在體內逆轉VISTA介導的免疫抑制[6]。

除了這些發現,陳列平教授及其合作者今年1月在PNAS雜誌上發表了一項重要成果,揭示了人類VISTA(PD-1H)胞外域晶體結構(解析度1.9 Å),並重點研究了VISTA(PD-1H)特徵結構對其功能的貢獻,這些發現對以後的藥物研發具有重要指導意義[7]。

VISTA(PD-1H)晶體結構顯示了引人注目的多個組氨酸簇和一個長的、迂曲的CC′環(來源:PNAS)

總體來說,周群敏博士認為,儘管不像PD-1一樣熱門,但VISTA(PD-1H)應該會越來越受關注,且是一個有意思的靶點。前期研究顯示,靶向VISTA(PD-1H)的抗體結合位點不同可能會帶來完全相反的兩種結果,一種是激活VISTA(PD-1H)抑制免疫反應,另一種是抑制VISTA(PD-1H)激活免疫反應。對VISTA(PD-1H)配體或受體的認識越來越清晰將有利於後續的藥物研發。究竟該靶點最終能不能成藥,要取決於能否篩選出「合適的抗體」。儘管目前這一領域還有很多未知,但由於VISTA(PD-1H)抗體既有治療自身免疫性疾病的潛力(補充:陳列平教授團隊2019年12月發表在Science Translational Medicine上的一篇研究發現,給紅斑狼瘡模型小鼠注射PD-1H激動性抗體後,小鼠不僅發病時間延遲,皮膚疾病也得以緩和[8]),也有抗腫瘤的希望,因此,是一個值得繼續探索和跟進的靶點。

相關論文:

[1]Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science(2020).

[2]Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3]Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5]Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature(2019).

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

參考資料:

1#Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer(來源:Dartmouth-Hitchcock Medical Center)

2#Enforcing T cell innocence(來源:Science)

3#涎腺腺樣囊性癌中cyclin+D1、p27、Ki67表達的研究

4#Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170(來源:Curis)

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies(來源:Curis)

6#ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology(來源:ImmuNext)

7#陳列平團隊連發兩文報導PD-1H免疫抑制通路在自身免疫病中的作用(來源:BioArt)





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