人類對抗「癌中之王」的努力，邁出了歷史性的一步。
就在今天，FDA正式宣布批准PARP抑制劑奧拉帕利（olaparib）的新適應症，用於攜帶遺傳性BRCA突變的胰腺癌患者，一線含鉑化療後的維持治療[1]！
胰腺癌靶向特定基因突變藥物0的突破，維持治療一年無進展生存率35%，兩年22%的驚艷數據，直接推動BRCA基因突變的檢測被寫入權威的NCCN指南……合成致死的精妙，再一次讓人刮目相看啊。
當仁不讓打先鋒
5年生存率8%這個數據，不管看到多少次，奇點糕都覺得它是血紅色的。胰腺癌的兇險致命，也實在不需要更多的數據和事實去形容了。患者生存率上不去，很大的一個原因，就是治療手段的進步緩慢。
癌症的治療，整體上已經從放化療時代翻到了免疫治療的篇章，但胰腺癌治療過去二十年里難得的幾個進展，還基本是靠化療方案的進步實現的[2-3]，這進步速度，就像是高鐵時代里慢悠悠的老綠皮車，怎麼看都不和諧。
不過吧，真要是拿免疫治療來對付胰腺癌，一時也派不上用場。胰腺癌龜殼一般厚的細胞外基質，讓免疫細胞難以浸潤，就算它們滲透進去，還要面對抑制性非常強的腫瘤微環境。又冷又硬的癌症，就算是O和K也不能一下子OK。
想見到癌細胞這個大Boss，還得過五關斬六將
（圖片來源：Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology）
化療的老辦法療效不盡如人意，新銳的靶向治療也突破不了困局，點名點到下一個，就該輪到靶向治療了。不過，它們在胰腺癌上同樣是步履維艱。
胰腺癌中最常見的兩大基因突變，是KRAS和TP53[4]，前者直到今年才終於有望擺脫「不可成藥」的困局[5]，後者仍然是油鹽不進的銅豌豆，打中這兩個靶子，難度實在是非同一般。
但靶向治療的路，並沒有被完全堵死，因為一種癌症可不只有兩個基因突變，DNA損傷修復缺陷，就是胰腺癌在基因組層面的一個顯著特徵[6]。聽著這個弱點，是不是挺耳熟的？
沒錯，這就是PARP抑制劑能抓住的弱點，它們通過抑制PARP酶活性，能讓癌細胞出現更多DNA損傷，從而自取滅亡。它們的適用範圍不斷擴展，正因為DNA損傷修復缺陷，是癌細胞跨癌種普遍存在的一種特徵，露出了破綻，就別想跑。
如果忘了合成致死的原理，看這張圖複習唄
（圖片來源：Journal of Clinical Oncology）
作為最先踏入臨床的PARP抑制劑，奧拉帕利也同樣走在開闢新戰場的最前列，奇點糕此前介紹過，今年的歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上它就再傳喜訊，在去勢難治性轉移性攝護腺癌（mCRPC）上打開了突破口。
但其實奧拉帕利在胰腺癌上的突破，發生得更早一點。臨床III期的POLO試驗成功結果，在美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上可以說是全場C位，也是本次FDA批准新適應症的依據。
帶頭衝鋒陷陣，對奧拉帕利來說已經是一種習慣性的優秀了，這次在胰腺癌上，它到底交出了怎樣的答卷呢？
前哨戰，勝利
看一項臨床試驗，得從試驗設計、患者入組和終點的設定看起。
POLO試驗的入組患者，至少接受過16周的一線含鉑類藥物方案化療，化療後尚未出現病情進展，並且攜帶遺傳性的BRCA1/2基因突變，這和PARP抑制劑在卵巢癌上的試驗頗為相似，但入組患者的難度卻大了很多。
雖說DNA損傷修復缺陷在胰腺癌中不少見，但單獨說BRCA1/2基因突變的話，它們的發生頻率，在胰腺癌中並不像卵巢癌那麼高。試驗研究者們是從3000多名患者當中，挑出了154名符合條件的患者入組。
這些患者按照3:2的比例，分成了奧拉帕利維持治療和安慰劑組，在一線化療結束後的4-8周開始維持治療。既然是維持治療，那麼評價療效的指標，就是反映延緩病情進展的無進展生存期（PFS）了。
奧拉帕利的勝利，在這個終點上是毋庸置疑的：它的中位PFS達到7.4個月，對比安慰劑組的3.8個月，奧拉帕利讓患者病情進展或死亡的風險，下降了47%[7]！
看多了折線圖，這次換個柱狀的？
（圖片來源：ESMO）
奧拉帕利在延緩病情進展上的作用，並不會隨著時間推移被減弱，一年PFS率33.7%對14.5%，兩年PFS率22.1%對9.6%，這張數據圖，就已經一目了然地反映了優勢。
在另外一項指標——緩解持續時間（DoR）上，奧拉帕利組直接突破兩年，達到24.9個月的數據，也是遠遠好過安慰劑組的3.7個月了。可能稍有些遺憾的，就是由於數據尚不成熟，奧拉帕利在總體生存期（OS）上還暫時沒顯示出獲益。
但維持治療上的良好表現和不同亞組患者普遍獲益，加上安全性和耐受性與此前的研究一致，足以讓FDA的專家委員會支持奧拉帕利的應用了。
畢竟這地平線上的曙光，已經讓人等待了太久太久啦。
車輪滾滾向前
烏雲密布的胰腺癌治療，正式邁入靶向治療時代，對這種進展激動的，也不只是奇點糕。奧拉帕利的這次成功，已經開始推動臨床實踐的快速更新。
就拿權威的NCCN臨床指南來說，在POLO試驗成功後，NCCN的2019年第3版胰腺癌治療指南，隨即建議對全部患者開展基因測序，確定BRCA1/2突變的狀況，並且可「考慮奧拉帕利維持治療」。
指南跟著試驗轉，而且轉得還很快
（圖片來源：FreeRange）
而還不等FDA最終的批准，2019年11月底更新的2020年第1版NCCN指南中，奧拉帕利的維持治療前面就少了「考慮」兩個字，正式轉正！臨床醫生們對胰腺癌新療法的迫切需求，由此也可見一斑。
其實早在2018年10月，奧拉帕利就在治療胰腺癌上，得到了FDA的孤兒藥資格認定，本次適應症獲批也同樣是FDA「優先審評」機制下的快速批准。畢竟早一天讓患者從新療法中獲益，是所有人共同的希望。
抗癌新藥和新適應症，這幾年登陸中國的速度也實在是快。2018年，奧拉帕利就成為了最先登陸中國的PARP抑制劑，今年又順利進入了醫保目錄，並且收穫了在中國的第二個適應症。
對於中國患者，胰腺癌上的這次勝利並不遙遠，使用也不會遙不可及。而對於PARP抑制劑的未來，奇點糕的看法是：前途無量。
單單是一個奧拉帕利，就已經7次登上《新英格蘭醫學雜誌》了，畢竟在卵巢癌上率先實現維持治療適應症「全滿貫」，又最早獲得FDA批准用於乳腺癌，都是實打實的成就，怎麼能不讓人展望美好未來呢？
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參考資料：
1.https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/lynparza-approved-in-the-us-as-a-1st-line-maintenance-treatment-of-germline-brca-mutated-metastatic-pancreatic-cancer-30122019.html
2.Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2011, 364(19): 1817-1825.
3.Conroy T, Hammel P, Hebbar M, et al. FOLFIRINOX or gemcitabine as adjuvant therapy for pancreatic cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 379(25): 2395-2406.
4.Collisson E A, Bailey P, Chang D K, et al. Molecular subtypes of pancreatic cancer[J]. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2019, 16(4): 207-220.
5.Canon J, Rex K, Saiki A Y, et al. The clinical KRAS (G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity[J]. Nature, 2019, 575(7781): 217-223.
6.Raphael B J, Hruban R H, Aguirre A J, et al. Integrated genomic characterization of pancreatic ductal adenocarcinoma[J]. Cancer cell, 2017, 32(2): 185-203. e13.
7.Golan T, Hammel P, Reni M, et al. Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer[J]. The New England Journal of Medicine, 2019, 381(4): 317-327.
本文作者 | 譚碩