12月27日，國內再次批准了一個癌症免疫的抗體藥物替雷利珠單抗，用於復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤(r/r cHL)患者的治療。
至此，全球已經有10款PD－1/PD－L1免疫治療抗體藥，其中6款為美國藥，4款為中國自主研發的藥物。在中國，有7款藥獲得批准上市。中國的4款藥物，都是PD－1抗體。
作為全球第十款PD－1/PD－L1抗體藥，姍姍來遲的替雷利珠單抗，要靠什麼在癌症治療的江湖立足呢？
如果PD－1抗體是一個班級，替雷利珠單抗要做「學霸」（best-in-class)!
1 cHL： 替雷利珠單抗治療後完全緩解率非常高
淋巴瘤是一種常見的惡性腫瘤，目前我國一年有8.8萬新發患淋巴瘤者，其中8%是cHL。如果正規治療，有80%的cHL能夠治癒，但是仍有20%的患者在一線治療之後達不到完全緩解，或者在緩解後復發。這部分患者，就是復發／難治性cHL。
支持替雷利珠單抗獲得cHL適應症批准的，是一個叫做BGB-A317-203的關鍵性臨床研究。根據發表在《白血病》雜誌上的數據[1]，該研究總共入組了70例r/r cHL患者。這些患者之前都接受過放化療等常規治療，有的還接受過自體幹細胞移植，但是病情或者難以控制，或者在之前的治療後復發。接受替雷利珠單抗治療後，客觀緩解率（ORR）達到87%，並且有44個患者（62.9%）達到完全緩解（CR）！
在類似的臨床研究中，其他PD-1抗體的客觀緩解率也能達到70～80%，相差不太遠，但是完全緩解率一般只有20%～30%！[2]
替雷利珠單抗所獲得的完全緩解率，是目前PD-1/PD-L1抗體在復發/難治cHL治療中獲得的最好成績！
對於cHL患者來說，治療獲得完全緩解特別重要，說明治療得特別徹底。之前對188名霍奇金淋巴瘤患者的長達14年的隨訪發現，能夠生存超過10年的患者，都在治療後出現了完全緩解[3]。
從BGB-A317-203臨床研究的結果也可以看出，患者在治療之後獲得緩解的深度，決定了緩解的持久度。超過90%的完全緩解者（CR），在一年後病情都沒有出現復發；而如果只是部分緩解（PR），患者的中位數無進展生存期是9.7個月，意味著在治療後10個月時，已經有一半的人病情出現反覆了[1]。
圖：替雷利珠單抗治療復發、難治 cHL臨床試驗中，獲得完全緩解（CR）的患者比獲得部分緩解（PR）的患者有更好的無進展生存。（來源：文獻1 ）
總之，對於這些難治、復發性的cHL患者來說，治療後如果只是出現緩解，那還是不夠的，理想的狀況是達到完全緩解。而替雷利珠單抗治療後就能達到62.9%的完全緩解率，對於患者來說是一個非常振奮人心的消息！
總體來說，替雷利珠單抗治療效果的持久性是非常不錯的，在治療6個月時，有82%的患者病情沒有進展；到9個月時，無進展生存率為74.5%左右。很顯然，這主要還是得益於多數患者能獲得完全緩解。
還有一個驚喜是，替雷利珠單抗起效非常迅速。在臨床研究中，第一次評估時間是治療後第12周。總共70個參加治療的患者，超過一半的患者在第一次複查時，在影像學上就已經檢查不到腫瘤的存在，在臨床症狀上達到完全緩解了！
所以，從復發/難治性cHL治療的療效數據來看，替雷利珠單抗就是一個「學霸」！
2 替雷利珠單抗為什麼可以做學霸？
治療cHL， 替雷利珠單抗獲得了學霸的成績。這個現象怎麼解釋呢？
其實，如果了解替雷利珠單抗的結構特點，明白對這個單克隆抗體藥物分子的精心設計，就不難理解它為什麼能比其他抗體顯示出更好的臨床治療效果了。
從抗體的結構上看，與抗原結合的結構可比喻為巴掌，而Fc結構可以理解為尾巴。
替雷利珠單抗的結構特點，可以簡單明了地總結為兩點：巴掌大，尾巴小。
巴掌大:
其實所有的IgG抗體分子都長得差不多，說替雷利珠單抗「巴掌大」，是說它結構上與抗原的結合處的面積比較大。
在生活中，「巴掌大」有很多好處，比如扇起耳光來特別響亮，要抓個籃球也容易。
這還真不是瞎比喻。不同的PD-1抗體和抗原的結合能力（親和力）是被認認真真比較過的，猜猜誰贏了？當然是巴掌大的！替雷利珠單抗的結合能力比其他兩個抗體高了幾乎兩個數量級。
對於抗原來說，抗體分子「巴掌」越大，抗原的陰影面積就越大！PD-1抗體的功能是阻斷PD-1與PD-L1結合，「巴掌大」越大，就越容易阻斷PD-1與PD-L1的結合，這就像打籃球時蓋帽一樣。
尾巴小
完整的抗體分子都有一個Fc尾巴，而很多免疫細胞上都有結合Fc尾巴的受體蛋白。巨噬細胞表面就有這個受體蛋白，有了它，巨噬細胞就可以「咬住」抗體的Fc尾巴。
說替雷利珠單抗的尾巴小，是因為它的Fc經過基因工程改造[4]，不容易被巨噬細胞咬住。
這有什麼好處呢？如果抗體被巨噬細胞咬住，就會被巨噬細胞吞噬掉[5]，沒有辦法再去抓籃球、蓋帽了！
因為不容易被巨噬細胞吞噬，替雷利珠單抗就可以更充分地完成對PD-1與PD-L1結合的阻斷！
PD-L1存在於癌細胞表面，PD-1存在於攻擊癌細胞的T-效應細胞表面。在癌症患者體內，因為PD-L1會對T-效應細胞點穴，使T細胞失去殺傷癌細胞的能力。
免疫治療使用的PD－1抗體，就是對T-效應細胞進行保護，不讓PD-L1點穴。而經過改造的替雷利珠的「小尾巴」，減少了巨噬細胞的負面影響，可以讓更多的T-效應細胞去攻擊癌細胞，增加抗癌活性。
3 替雷利珠單抗的未來
替雷利珠單抗是百濟神州自主研發的藥物。就在前不久，百濟神州的澤布替尼成為中國第一個敲開美國FDA大門的新藥，已經在美國上市了。
替雷利珠單抗目前獲批的適應症是cHL，對於這個適應症，國內目前已經有三個PD－1抗體。
很顯然，這個市場有點擠，百濟神州的主要布局也不會局限在此。數了一下，目前，替雷利珠單抗總共在中國和全球同步進行15項關鍵性註冊臨床試驗，其中11項是3期臨床試驗。這些臨床試驗，覆蓋的主要是肺癌、肝癌、胃癌、食管癌等中國比較高發的癌症，有單藥治療，也有聯合化療或者其他藥物。
如果說PD－1抗體是一個班級，那cHL只是一個考試科目。
這些正在進行的臨床試驗，也將說明替雷利珠單抗在其他的科目是否也可以做「學霸」。
從目前的一些研究結果上看，替雷利珠單抗對其他很多癌症的治療也非常值得期待：
肺癌：在肺癌領域，百濟神州已啟動了4項三期臨床試驗, 其中3項非小細胞肺癌（NSCLC）的臨床試驗均已完成入組，在鱗狀NSCLC中是第一家完成三期臨床試驗入組的本土PD－1抗體藥。根據2019年CSCO會議上公布的數據，在一項晚期肺癌患者的2期臨床試驗中，替雷利珠單抗聯合化療作為一線療法對鱗狀NSCLC患者進行治療，獲得的客觀緩解率達到80%。此外，百濟神州擁有原研白蛋白紫杉醇在中國的獨家代理權。原研白蛋白紫杉醇作為首個基於納米白蛋白技術平台的靶向化療藥物，具有緩解率高、毒性低、不需要激素預處理等優勢，已被指南推薦一線用於晚期肺癌聯合免疫治療，是潛在的免疫治療優選拍檔。替雷利珠單抗與原研白蛋白紫杉醇的強強聯合，也值得期待。
尿路上皮癌：2019年ESMO大會發表了替雷利珠單抗用於尿路上皮癌（亞洲人群）的治療數據。在104例可評估患者中，8例獲得完全緩解，16例為部分緩解，ORR達到23.1%。替雷利珠單抗治療尿路上皮癌適應症的上市申請，已由百濟神州於5月31日向NMPA遞交，並於7月8日納入優先審評。使用替雷利珠單抗治療尿路上皮癌，已經提前寫入中國泌尿外科最權威的指南：《中國膀胱癌診斷治療指南》。
胃癌和食管鱗癌：在剛剛舉行的2019年ESMO亞洲大會上，公布了一項2期臨床試驗的初步數據，是替雷利珠單抗聯合化療用於胃/胃食管結合部（G/GEJ）腺癌以及食管鱗狀細胞癌（ESCC）患者的一線治療。對於這兩種癌症，聯合治療的客觀緩解率（ORR）都達到了46.7%，疾病控制率（DCR）高達80%。
以上只是一些替雷利珠單抗目前進展比較快的臨床研究。隨著替雷利珠單抗全球臨床研究的展開，更多的結果將會出來。不管是單藥治療還是聯合治療，都希望替雷利珠單抗能給中國和世界的患者帶來希望。
也希望對更多種類的癌症治療，替雷利珠單抗都能走出「學霸」的步伐。
PD-1/PD－L1的抗體不少了，但是多來幾個「學霸」，大家還是歡迎的。
參考文獻：
1. Song Y, Gao Q, Zhang H, Fan L, Zhou J,et al. (2019) Treatment of relapsed or refractory classical Hodgkin lymphomawith the anti-PD-1, tislelizumab: results of a phase 2, single-arm, multicenterstudy. Leukemia.
2. MerrymanRW, Armand P, Wright KTRodig SJ (2017) Checkpoint blockade in Hodgkin andnon-Hodgkin lymphoma. Blood advances 1:2643-2654.
3. Longo DL, Young RC, Wesley M, Hubbard SM, Duffey PL, et al. (1986) Twenty years ofMOPP therapy for Hodgkin's disease. Journal of Clinical Oncology 4:1295-1306.
4. Zhang T, Song X, Xu L, Ma J, Zhang Y, et al. (2018) The binding of an anti-PD-1antibody to FcγRΙ has a profound impact on its biological functions. CancerImmunology, Immunotherapy:1-12.
5. Arlauckas SP, Garris CS, Kohler RH, Kitaoka M, Cuccarese MF, et al. (2017) In vivoimaging reveals a tumor-associated macrophage-mediated resistance pathway inanti-PD-1 therapy. Sci Transl Med 9
（作者：張洪濤，筆名「一節生薑」。賓夕法尼亞大學醫學院病理及實驗醫藥系研究副教授，研究領域：癌症的靶向治療以及免疫治療。著有科普讀物：《吃什麼呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以談最前沿的醫學研究，也可以講最通俗的故事。）