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糖尿病目前發病率最高的慢性病之一，且血糖控制欠佳者不在少數，積年累月之後心臟、腎臟、血管、眼底等各臟器的併發症也接踵而至。在神經科，與糖尿病相關的最主要就診主訴便是「手腳麻木」，即「糖尿病性神經病變」。值得注意的是，除「手腳麻木」外，部分糖尿病患者的主訴為「手腳疼痛」。那麼，這種「麻木」與「疼痛」是「一元論」呢，還是「兩元論」？兩者之間存在什麼區別與聯繫？
糖尿病性痛性神經病變
糖尿病性神經病是糖尿病（DM）最常見的慢性併發症之一，而遠端對稱性多神經病（DPN）是糖尿病性神經病中最常見的一種，受累率約為50%。DPN的定義具有多樣性，多倫多專家組（TEG）將其定義為「由慢性高血糖和心血管風險導致的代謝和微血管改變引起的對稱性、長度依賴性感覺運動性多神經病」；美國糖尿病協會聲明（ADAPS）將其定義為「排除其他病因後，糖尿病患者出現的周圍神經功能損傷的症狀和/或體徵」。DPN是糖尿病足的主要危險因素及病因，也是非創傷性截肢的主要原因。多數DPN患者可能完全無症狀，但約15-25%的DM患者合併神經性疼痛，即痛性DPN（PDPN）。
PDPN常為DM的慢性併發症，而DM患者可出現急性疼痛，包括治療相關的糖尿病性神經病變（TIND）（提到「醫源性」周圍神經病，你能想到哪些病因？）、糖尿病性神經病性惡病質（與嚴重體重減輕和抑鬱相關，最常見於口服降糖藥的中老年男性2型糖尿病患者）及糖尿病性厭食症（與減肥相關），三者常表現為嚴重的神經性疼痛、自主神經功能障礙，常為可逆性。
本文主要介紹DM的慢性疼痛併發症——PDPN，並討論其危險因素、病因機制、臨床特徵方面的差異。
危險因素
DM患者那麼多，為什麼單單就有患者出現了DPN？為什麼部分DPN患者還不幸演變成了PDPN？首先讓我們來分析一下這其中的危險因素。
1. 宏觀危險因素因素
高血壓、高甘油三酯血症、肥胖和吸菸等已被證明是DPN的危險因素。而PDPN的危險因素可能包括高齡、HbA1c升高、DM持續時間、肥胖、大量酒精攝入、DM類型、大血管或小血管疾病、種族等；此外，腎病、維生素D水平下降和女性可能也是危險因素之一。
2. 微觀因素
隨著基金檢測技術的進步，目前發現Chr8p21.3，Chr1p35.1和Chr8p21.3多態性可能與神經性疼痛有關。此外，電壓門控鈉通道可能也與神經性疼痛有關——Nav1.7鈉通道被認為是疼痛信號，其編碼基因SCN9A的「功能獲得性」突變可導致罕見的疼痛障礙，可能與特發性SF病變與PDPN有關，該類疾病患者的特點包括DM病程短但燒灼感更嚴重，且可能對相關特異性治療有效。
臨床表現
1. 疼痛性質與持續時間
PDPN的疼痛表現為灼痛、尖銳樣、酸痛、電擊樣和觸發痛，可伴麻木、刺痛和針刺樣感。大部分患者在疾病過程中疼痛症狀可得以緩解，符合神經纖維病變的規律（陽性感覺症狀如疼痛和感覺異常是纖維神經病理性損傷、變性或再生障礙的結果，隨著感覺纖維的丟失，出現陰性症狀即感覺缺失），但仍有部分患者疼痛無變化或加劇。
2. 疼痛程度
目前關於PDPN神經性損傷程度與疼痛程度的關係存在爭議，多數證據表明DPN程度增加可能會增加出現疼痛性神經病性症狀的風險。而PDPN疼痛的程度被認為與DPN的類型有關，最常見的是大纖維神經和小纖維神經（SF）的混合病變。SF是一種直徑較小的感覺纖維，與周圍神經感覺異常有關。純SF病變可見於DM，臨床表現為病變區域疼痛、針刺或熱痛覺減退或觸誘發痛等感覺異常，而無大纖維損傷引起的輕觸覺、振動覺、本體感覺或運動覺減退。
3. 合併症
相比無痛性DPN（NPDPN），PDPN患者更易出現抑鬱、焦慮、失眠、生活質量下降和生活能力下降。
4. 查體
PDPN和NPDPN患者查體表現相似，多數PDPN患者查體可見感覺減退，但部分患者可合併感覺異常或感覺過敏等。
5. 自主神經症狀
PDPN與自主神經之間可能存在聯繫。在病因方面包括SF也與自主神經功能有關、自主神經功能障礙（主要是交感神經）也可引起疼痛。目前小型研究表明，PDPN可能與夜間血壓不降（非杓型高血壓）有關，且Valsalva比值與疼痛程度呈負相關。
診斷方法
神經傳導功能研究（NCS）等主要用於大纖維功能檢測，對純小纖維神經病變（SFN）意義欠佳。定量感覺測試（QST）和表皮內神經纖維密度（IENFD）定量的皮膚活檢、角膜共聚焦顯微鏡（CCM）和雷射都卜勒成像耀斑（LDI Flare）等診斷技術的進展，使SFN診斷成為可能，並可進一步探究SFN與PDPN的關係。
病因機制
與NPDPN相比，PDPN在中樞神經系統脊髓、軀體運動、邊緣系統、丘腦等部位的作用機制有顯著差異，隨著功能磁共振（fMRI）研究的進展，外側丘腦、背側後島和軀體感覺皮層以及前島和扣帶回皮層等與情緒性疼痛相關的大腦區域已被證明與疼痛有關，也可被用於檢測治療反應，但目前對於中樞與DPN疼痛之間的具體關係仍無明確定論。目前關於神經病理性疼痛機制的研究較多，多數為臨床前研究提出，在人體驗證的較少（表1）。
表1 多發性周圍神經病及PDPN神經病理性疼痛的機制（點擊查看大圖）
註：BDNF，腦源性神經營養因子；CCL2，趨化因子（CC基序）配體2；CGRP，降鈣素基因相關肽；CNS，中樞神經系統；DM，糖尿病；DRGD，背根神經節；GABA，γ-氨基丁酸；Nav，電壓門控鈉通道；NMDA，N-甲基-D-天冬氨酸；TNFα，腫瘤壞死因子-α；TRPV1，瞬態受體香草素1。
小結
本文主要歸納了PDPN的相關危險因素、臨床表現、機制等，回答了DPN患者進展為PDPN的可能原因及其相關特殊臨床表現（表2）。PDPN的發病機制較為複雜，涉及血管、遞質、神經等多方面因素，在治療方面也需根據相關可能機制針對性處理。未來仍需要進一步的影像、生理病理學檢查技術等進一步明確其機制及治療方向。
表2 NPDPN與PDPN的區別
註：CRP，C反應蛋白；DPN，糖尿病性遠端對稱性多發性神經病；NAA，N-乙醯天冬氨酸；GABA，γ-氨基丁酸；IL-6，白介素-6；TNF-α，腫瘤壞死因子-α。
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