乳腺癌診療指南和臨床實踐歷程

普外空間 發佈 2020-03-09T10:15:37+00:00

2011年起,中國專家進入St.Gallen國際專家共識團,參與國際共識和指南的討論,引入最新的合作機制和治療理念。

作者:江澤飛 李健斌

文章來源:中華外科雜誌, 2020,58(02)

摘 要

近二十年來,以引入NCCN指南為契機,我國乳腺癌規範化診療體系開始建立。結合國際標準和中國特色的NCCN指南中文版出版,以指導臨床實踐。2011年起,中國專家進入St. Gallen國際專家共識團,參與國際共識和指南的討論,引入最新的合作機制和治療理念。在此基礎上,中國臨床腫瘤學會結合產品可及性和專家意見制定了符合中國國情的乳腺癌診療指南,幫助臨床醫師選擇最佳治療方案。2020年版該指南將進一步總結循證醫學證據,優化決策推薦,為推動建立乳腺癌規範化診療體系貢獻力量。

近年來,中國乳腺癌臨床實踐發展取得了豐碩成果,回顧既往發展歷程,從引進並學習NCCN指南,推廣規範化治療,到參與St.Gallen共識,隨後開展臨床研究及真實世界研究,探索循環腫瘤細胞應用,推動智能決策的研發,形成具有中國特色的臨床指南;中國乳腺癌歷程走過了學習吸收、創新提高的發展之路。

一、NCCN指南:學習國際指南、普及規範診療

臨床醫學經歷了從經驗醫學到循證醫學的轉變,醫療行為對指南的依賴性也在逐漸增加。NCCN是由28個癌症中心組成的非營利聯盟,致力於患者護理、研究和教育等工作。在提高和促進癌症護理質量的過程中,NCCN認識到創建適合患者、臨床醫師和其他衛生保健決策者使用的臨床實踐指南的重要性。

基於此,NCCN在1996年推出了首部腫瘤學臨床實踐指南,共涵蓋八個瘤種。NCCN指南發展至今,已經形成包括腫瘤篩查、預防、治療、支持性護理和特定人群的四大類近80部指南,對不同階段和類別患者的治療及護理模式都進行了系統的梳理,具有直接的臨床指導意義。

2006年由孫燕院士牽頭,NCCN指南中文版(cNCCN指南)工作啟動,江澤飛教授負責乳腺癌部分的討論和執筆。cNCCN乳腺癌指南在學習原版指南的基礎上,結合我國實際情況進行了適當調整,特別注意採用"推薦"建議""考慮"等區分不同級別的證據。首部cNCCN乳腺癌指南中,還提出了中國專家對妊娠期乳腺癌患者的治療建議,使指南兼具國際標準和中國特色。2007—2011年,cNCCN乳腺癌指南在保留原版精華的基礎上,繼續吸收中國特色內容,逐年更新。

2007年cNCCN乳腺癌指南中提出,年齡<35歲的患者復發和再發風險相對較高,患者在接受保留乳房手術時應充分知情;同時補充了中國開展人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor,HER2)檢測應參考的標準和指南。

2008年NCCN乳腺癌指南中,將21基因檢測作為指導輔助化療的依據(2B類證據)。考慮到該檢測在國內尚未普及,cNCCN乳腺癌指南中將21基因檢測作為可選手段,不做推薦;同時考慮到中國實情,尤其是中國臨床研究開展尚不普及,對激素受體陰性或激素受體陽性但內分泌治療耐藥的患者,如僅有骨或軟組織轉移,或僅有無症狀的內臟轉移,建議考慮嚴格遵守藥物臨床試驗質量管理規範原則進行1次內分泌治療。

2009年cNCCN乳腺癌指南中刪除了9周曲妥珠單抗輔助治療方案,同時將中國《乳腺癌骨轉移和骨相關疾病臨床診療專家共識》等納入註腳。

2010年納入了《中國HER2陽性乳腺癌診療專家共識》,並提出了"中國專家根據危險度推薦化療方案的原則"。

2011年刪除了艾日布林、地諾單抗等在中國不可及的治療藥物,同時考慮到藥物毒性,刪除了EC×8周期輔助化療方案(表1)。

cNCCN乳腺癌指南的發展過程,是學習國際指南並融入中國特色的過程。指南的普及在推廣乳腺癌規範化診療中發揮了重要作用。通過與NCCN的合作,國內學者接觸到國際最新研究進展,系統地了解到指南的嚴謹性,為後續制定中國臨床腫瘤學會(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)診療指南奠定了基礎。

二、St.Gallen共識:吸收學術前沿、融入中國聲音

嚴格依據循證醫學證據制定的指南可以指導臨床實踐,但對於一些暫無循證醫學證據或證據級別不高、尚存爭議的醫療問題,通過專家討論形成共識,也有助於指導臨床實踐。St. Gallen國際乳腺癌會議以循證醫學為依據、專家意見為基礎,為早期乳腺癌綜合治療提供更科學及規範的臨床建議,會上提出的專家共識都會成為年度乳腺癌專業領域最期待和最重要的診治參考依據。

自1978年首屆會議召開,至今已舉辦了16屆,每屆會議都致力於解決實際臨床問題。2003年確定腫瘤TNM分期是決定預後的重要因素;2007年強調免疫組化表型的重要性,增加激素受體狀態為危險度參考因素;2009年首次提出治療反應性比復發風險更重要。St. Gallen會議及共識為推動乳腺癌規範化診療提供了權威的指導意見。

隨著在引入國際前沿、推動規範化診療中發揮重要作用,中國專家逐漸得到國際社會的認可。2011年,江澤飛教授成為St.Gallen國際專家共識團中首位華人專家,與國際專家一道確定了應根據免疫組化結果將乳腺癌分為Luminal、HER2陽性、三陰型乳腺癌,根據不同類別進行個體化治療。

隨後,更多中國專家進入St. Gallen會議,這既是國際學術界對我國乳腺癌診療工作的肯定,也是我們學習和提高的機遇。2017年,St. Gallen會議上提出"加減法"概念,體現了乳腺癌治療追求個體化的主流方向。

在此基礎上,治療方案中毒性大的化療方案比重逐漸減少,而內分泌治療、靶向治療比重不斷上升,前哨淋巴結活檢和保留乳房手術得到重視;尤其在輔助內分泌治療方面,強調了高危患者應強化內分泌治療,絕經前患者可以選擇卵巢抑制,絕經後患者應延長內分泌治療;這為當時的熱點爭論問題提供了有效指導。

2019年,St. Gallen會議上專家主要關注早期乳腺癌患者從治療中的獲益,鼓勵更多患者參與嚴格設計的臨床研究;還提出早期乳腺癌的臨床和基礎研究重點,包括為特殊類型乳腺癌患者制定個體化治療方案,探索早期乳腺癌的免疫治療方法等。

St.Gallen共識模式是中國團隊登上國際舞台的一種嘗試:通過參與國際共識和指南的討論,引入最新的治療理念。從中獲得的關於合作機制的啟發,以及包括"從最大可耐受治療到最小有效治療"等先進疾病管理理念貫徹CSCO乳腺癌診療指南(CSCO Breast Cancer Guidelinie,CSCO BC指南)的制定過程,增強了指南的適用性和實用性。

三、CSCO BC指南:共聚學術團體,開展中國創新

2003年,一批中國學者共同組建了乳腺癌北方沙龍,開展學術交流,推動學術發展。2016年,CSCO乳腺癌專家委員會成立,兼顧專業的廣泛性和全面性,在北方沙龍的基礎上吸收了更多臨床、醫學統計、藥物研發等領域的專家,在臨床研究、診療規範、共識指南等領域開展了一系列工作。

隨著藥物研發的突破,治療手段不斷增多,但臨床實踐中面臨藥物可及性、價格及醫療保險等多重因素,包括NCCN指南在內的國外指南不能完全適用於中國國情。在國產新藥推出及真實世界數據積累的背景下,形成更具中國特色的指南具有廣泛的需求。2017年,基於國內外循證醫學證據,兼顧藥品的可及性和性價比等因素,CSCO推出了第1版《CSCO診療指南》,共涵蓋8個癌種。

CSCO專家組結合NCCN的證據級別和St.Gallen專家共識經驗,將治療方案分為基本策略和可選策略,其中證據級別高,但國內尚不可及的方案作為可選策略,供臨床醫師參考。2018年,CSCO指南中細化了推薦等級:將證據級別和專家共識度高且國內性價比高的方案作為Ⅰ級推薦,證據級別和專家共識度稍低或性價比低的方案作為Ⅱ級推薦,雖缺乏有力證據但專家一致認可的方案作為Ⅲ級推薦(表2)。指南中還融入了更多一線臨床醫師的意見,兼顧了不同地區、不同工作經歷醫師的觀點,保證了指南的時效性和實用性。

2017版CSCO BC指南將乳腺癌分為診斷、術前治療、輔助治療、解救治療和治療管理等5個板塊,結合證據級別和推薦標準,以期幫助臨床醫師選擇患者個體化的最佳治療方案。2018年版指南中除細化推薦標準外,納入了帕妥珠單抗、CDK4/6抑制劑等一批藥物。

2019版指南在保持推薦標準不變的前提下,系統梳理了不同類別乳腺癌患者的治療模式,更新臨床研究進展,融入更多中國數據,突出了與國外指南的不同。與此同時,2019版指南中還添加了循環腫瘤細胞(circulating tumor cell,CTC)的相關內容。2009年起,國內學者開始關注CTC的學術價值,並開展了相關研究。

CBCSG 004研究是我國首次開展的關於CellSearch的臨床研究,驗證了CTC數目可以提示患者的預後,推動了CTC在不同腫瘤領域的應用。利用CellSearch技術,我們還探討了CTC分子分型的可行性,推動了CTC應用從數目到表型的轉化研究。2016年Cellcollector臨床註冊研究在國內完成,推動了CTC捕獲技術的更新換代。

2020年CSCO BC指南更新在即,近一年來臨床研究、真實世界研究及人工智慧決策的發展,為指南更新提供了新思路。

1.靶向治療:

靶向治療是HER2陽性患者的重要治療手段,APHINITY研究中對比了HER2陽性早期乳腺癌患者輔助雙靶向治療和單靶向治療的效果,其結果奠定了雙靶治療在輔助治療中的地位;中國團隊積極參與該研究並貢獻了559例中國人群數據。

國家食品藥品監督管理總局基於中國人群數據迅速批准了雙靶向治療的適應證,避免了開展新的驗證研究,使患者能更早受益於雙靶向治療,成為我國學者通過積極參與國際臨床研究,加快新適應證國內獲批的重要成果。但真實世界數據顯示,現階段HER2陽性患者曲妥珠單抗的藥物可及性仍然較差,因此,2019版指南中僅將雙靶向治療作為Ⅱ級推薦。隨著帕妥珠單抗降價並進入醫療保險,2020版指南中將提高雙靶向治療的推薦等級,使其成為HER2陽性患者的標準治療。

曲妥珠單抗治療失敗後,NCCN指南中推薦首選T-DM1,次選拉帕替尼。但國內T-DM1尚不可及,有效的靶向治療藥物仍舊缺乏。吡咯替尼作為國產小分子絡氨酸激酶抑制劑,二期臨床試驗結果已顯示出良好療效。

PHENIX研究是探索吡咯替尼聯合卡培他濱用於HER2陽性乳腺癌患者的三期臨床試驗,結果顯示,吡咯替尼用於紫杉類和曲妥珠治療後的患者,有效性和安全性佳,吡咯替尼單藥也有不錯療效。PHENIX研究的開展立足於我國患者靶向治療的需求,吡咯替尼聯合治療或單藥治療均為HER2陽性轉移性乳腺癌患者二線靶向治療提供了新的治療選擇。2019年CSCO BC指南中將吡咯替尼作為抗HER2治療的Ⅱ級推薦,隨著吡咯替尼成功進入醫療保險目錄,該方案在指南中的推薦等級將會得到提升。

2.內分泌治療:

CDK4/6抑制劑的成功應用,推動了激素受體陽性患者從最佳單藥選擇進入最佳聯合時代,CSCO BC指南中也將聯合方案作為內分泌治療的Ⅱ級推薦。隨著CDK4/6抑制劑的普及,越來越多的患者面臨後續治療選擇難題。

西達本胺是高活性亞型選擇性組蛋白脫乙醯基酶類抑制劑,2014年獲批用於外周T細胞淋巴瘤並獲得良好療效。既往研究結果也驗證了西達本胺聯合依西美坦對激素受體陽性的復發轉移性乳腺癌患者的療效。2015年開始,我們開展了全球首個組蛋白脫乙醯基酶類抑制劑應用於乳腺癌領域的三期臨床試驗(ACE研究),探索內分泌治療+西達本胺對比單藥內分泌治療的療效,結果驗證了已接受內分泌治療的激素受體陽性晚期乳腺癌患者可從西達本胺治療中獲益,且不良反應可控。

ACE研究成為國內新藥研發的成功經驗,即基於西達本胺在淋巴瘤治療中的應用數據,開展從開放期到臨床三期的藥物試驗,為激素受體陽性尤其是CDK4/6抑制劑治療失敗後的乳腺癌患者帶來更多的治療選擇。隨著西達本胺獲批用於乳腺癌患者,2020版指南中也將其增加為他莫昔芬治療失敗後的可選方案。

3.免疫治療:

化療是三陰型乳腺癌患者的主要治療方法。近年來奧拉帕尼、免疫治療等成為三陰型乳腺癌患者新的治療手段。IMPassion130研究是首個PD-L1抑制劑成功用於乳腺癌患者的研究,推動乳腺癌免疫治療的探索。國產PD-1抑制劑的研發將為2020版指南更新提供新的數據支持。

4.人工智慧:

人工智慧是近年來臨床醫學的熱門領域。包括"沃森醫生"在腫瘤領域的應用,以及具有自主智慧財產權的人工智慧決策系統"CSCO AI"的研發和應用,推動了腫瘤醫師對人工智慧的認知。目前,全國已有三十餘家單位正積極開展智能醫師培訓工作,這也將進一步推動腫瘤智能決策在中國的應用。

四、結語

回顧中國乳腺癌診療發展歷程,從學習、引進國外指南,到參與共識討論,從參與國際研究到自主開展新藥臨床研究、組織真實世界調研、研發具有自主智慧財產權智能決策系統,我們吸收國際前沿成果,也在推動行業進步。在臨床工作者、統計學家、醫藥企業、審評部門的通力合作下,我們將進一步完善CSCO BC指南,為推動建立乳腺癌規範化診療體系貢獻力量。

利益衝突所有作者均聲明不存在利益衝突

參考文獻【略】

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