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2019年最值得關注的6封FDA警告信!涉及輝瑞、邁蘭……

FDA警告信是給予違反美國《食品、藥品和化妝品法案》的企業或個人的官方告知書。參考資料:Themost significant FDA warning letters of 2019

2020-03-08 14:53 / 0人閱讀過此篇文章  


FDA警告信是給予違反美國《食品、藥品和化妝品法案》的企業或個人的官方告知書。一般情況下,FDA的檢查官員對醫藥產品生產企業質量保證體系進行現場檢查,並以483表的形式要求企業解釋檢查中出現的問題。若得不到滿意的解釋,即發出警告信,意味著FDA將拒絕該企業產品進入美國市場,並且建議不批准所有使用此企業產品生產的新藥申請。


據Fiercepharma報導,2019年FDA共發出400餘封警告信,涵蓋了從小公司到大型藥企,從非處方藥到成品藥的範圍。鑒於每一封警告信的性質以及涉及的生產缺陷有所不同,對這些警告信進行排名並沒有任何意義。
但是有些警告信比較具有代表性,它們有的因為潛在危險而引人注目,有的因為代表了行業共性問題,還有一些則是因為它們對客戶、醫院和市場帶來了深遠影響。Fiercepharma篩選了6封比較有代表意義的警告信,涉及輝瑞、邁蘭等知名藥企。


公司:輝瑞Hospira
地點:印度Irungattukottai


輝瑞Hospira工廠收到的警告信值得關注的原因有兩個:其一,FDA發布警告信時這家印度工廠已經關閉;其二,Hospira最新收到的這封警告信,意味著這家工廠的cGMP生產缺陷長期存在。

在2018年FDA發現該廠員工通過操控檢測數據來確保產品放行之後,輝瑞便停止了該工廠的生產,並一直未恢復生產。該工廠的問題也是近30年來諸多無菌注射劑生產商存在的代表性問題。


事實上,早在2004年,雅培公司將其醫院產品部拆分獨立為Hospira之前,有些工廠就存在生產問題,帶著這些問題Hospira又獨立運營了11年,迫使該公司執行長Michael Ball無時無刻不提心弔膽。直到2015年輝瑞斥資150億美元買下了Hospira。從那以後,輝瑞一直在削減和改善Hospira的運營,但是即使是大藥廠的質量控制部門也無法克服Hospira的所有遺留問題。


公司: Akorn(愛克龍藥業)
地點: 美國新澤西州薩默塞特


FDA向位於美國新澤西州薩默塞的Akorn工廠發出警告信本身並不算異常,不過這件事情提醒大家,由於某些生產缺陷可能會導致一家公司瀕臨死亡。


2017年,德國費森尤斯(Fresenius)曾提出以43億美元收購無菌注射劑生產商Akorn。不過在得知後者違反了FDA藥品開發標準後,費森尤斯立馬取消了這項交易。


Akorn在2019年收到了2封來自FDA的警告信,問題包括所有無菌和滅菌過程未經驗證、未調查批次間差異、未調查某些原材料不滿足規定的原因、未編制批次生產和質控記錄等。


公司:Aurobindo地點:印度Pydibhimavaram


兩年前,華海藥業因纈沙坦原料藥生產過程中出現N-亞硝基二甲胺(NDMA)和其他亞硝胺雜質的問題收到了FDA的警告信。但是FDA很快意識到NDMA不局限於這一家企業,便擴大了檢查範圍。


位於印度的Aurobindo是FDA前往的一家工廠。事實上,Aurobindo在FDA檢查前幾周就召回了80批次的纈沙坦藥物,原因是檢測到藥品中含有雜質N-亞硝基二乙胺(NDEA),FDA的警告信中還提到Aurobindo使用的某種溶劑是產生雜質的一個重要因素。

FDA在2018年認定可疑致癌物NDMA,N-亞硝基二乙胺(NDEA)和N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸是在纈沙坦的專有常見生產過程中使用了特定溶劑產生的,這一發現使得美國市場上數億瓶常用處方降壓藥被召回,導致纈沙坦,氯沙坦和厄貝沙坦等藥物一度短缺。


公司:Lantech Pharmaceuticals

地點:印度Pydibhimavaram


在「纈沙坦事件」發生後,FDA在檢查過程中發現降壓藥的致癌物雜質與生產過程中使用的一種溶劑有關,並向印度溶劑回收處理公司Lantech 發出了警告信。

FDA在警告信中提到,鑒於Lantech沒有保存工廠工作日誌或文件,無法證明產品和設備的清潔符合標準,所有Lantech生產的產品都有可能通過混合或交叉污染含有亞硝胺。


今年早些時候,藥物測試公司和在線藥房Valisure提交的一份公民請願書建議,FDA需要調查在藥物生產中使用溶劑N,N-二甲基甲醯胺(DMF)的情況。Valisure稱DMF本身是2類致癌物,其測試發現了20多種纈沙坦中含有DMF,包括來自Aurobindo和諾華公司的產品,目前FDA正在調查。


公司:Torrent Pharmaceuticals

地點:印度Taluka-Kadi


隨著FDA深入調查受污染的纈沙坦等降壓藥,相關召回事件開始在美國頻繁發生,一家叫做Torrent的印度公司成為召回頻率最高的公司之一。它先是在2018年底小規模召回了2個批次的氯沙坦,2019年3月又先後召回了10多個批次藥品。第4次和第5次召回則分別涉及114和104個批次。在17次召回中,Torrent共召回了總計超過210萬瓶氯沙坦鉀片和氯沙坦鉀/氫氯噻嗪片。


如此高的召回記錄,警告信似乎是不可避免的。據悉FDA檢查人員在印度Taluka-Kadi工廠發現了違操作規程的行為,導致生產的氯沙坦被大面積污染。


Torrent不僅收到了FDA關於亞硝胺雜質的警告信,也受到了公眾的羞辱。FDA在最新消息中稱Torrent已成為「其全球調查的一個重點」。


公司:邁蘭(Mylan)
地點:印度Chodavaram Village


美國製藥公司在FDA重點關注纈沙坦、氯沙坦、厄貝沙坦等降壓藥生產安全的行動中也未能倖免。Mylan位於印度的一家工廠也收到FDA警告信,稱該工廠的工藝「不足」,無法防止「亞硝胺雜質的污染和交叉污染」。
FDA對Mylan的檢查是在其召回100多批纈沙坦之後進行的,Mylan表示問題來自供應商生產的受污染溶劑,但FDA也斥責Mylan在追蹤個別批次方面做得不夠。
參考資料:
The most significant FDA warning letters of 2019





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