作者 | 北京大學醫學部高林 彭思雯 毛天皓
編輯 | 周亦川
2019年底，新型冠狀病毒（COVID-19）首先在我國武漢地區感染流行，引起我國黨和政府的高度重視。隨著確診病例的增多，新型冠狀病毒肺炎（novel coronavirus pneumonia，NCP） 疫情也被世界衛生組織列為「國際關注的突發公共衛生事件」。
COVID-19感染以發熱、乏力、乾咳為主要表現，少數患者伴有鼻塞、流涕、咽痛和腹瀉等症狀。重症患者多在發病1周後出現呼吸困難和/或低氧血症，嚴重者甚至快速進展為急性呼吸窘迫綜合徵（ARDS）、膿毒症休克、難以糾正的代謝性酸中毒和凝血功能障礙等，死亡風險高。多個臨床觀察研究發現，有近1/3重症患者伴有肝酶異常，這提示COVID-19可導致肝功能受損，但具體機制尚未明確。
北京大學基礎醫學院病原生物學系、人民醫院肝病研究所魯鳳民教授和陳香梅副教授指導博士研究生文夏傑、高林同學閱讀文獻，綜合分析已報導的NCP患者的肝酶變化情況。臨床觀察研究結果均顯示，部分COVID-19感染患者出現了肝酶的異常升高，且在NCP 重症患者中肝酶升高更加明顯，提示這部分患者發生了肝臟的損傷。
在此基礎上，團隊成員對COVID-19病毒感染肝細胞造成肝組織損傷的可能機制進行了進一步的探究。博士研究生王建文同學對既往半肝切除小鼠模型的構建及轉錄組測序分析數據進行再挖掘；張婷老師、碩士研究生關貴文、彭思雯、毛天皓同學通過NCBI GEO資料庫、The Human Protein Atlas資料庫等公共資料庫分析COVID-19受體ACE2在不同狀態下肝組織中的表達。
團隊不斷地討論、學習和總結，24日於《中華肝臟病雜誌》發表《新型冠狀病毒感染肺炎患者肝酶異常的機制探究》一文，嘗試對COVID-19感染造成肝組織損傷的可能機制進行探討，努力為NCP疫情控制做出自己應有的貢獻。
文章指出，我國樊嘉院士團隊通過單細胞測序分析，發現肝組織的膽管內皮細胞存在COVID-19受體-血管緊張素轉換酶2（ACE2）的表達，並據此推測COVID-19能夠感染肝臟的膽管內皮細胞，引發肝臟炎症損傷。魯鳳民教授團隊基於不同資料庫的肝組織單細胞測序分析，證明肝組織中ACE2 蛋白僅在少數膽管上皮細胞有表達，與樊嘉團隊的發現一致。
但是The Human Protein Atlas資料庫數據顯示ACE2蛋白表達分布具有明顯的「腔緣表達」特徵。且毛細膽管、膽小管等是膽汁的分泌運輸通道，而COVID-19屬於包膜病毒，對膽汁等極為敏感，COVID-19 難以通過「腔緣表達」的ACE2感染膽管上皮細胞。
魯鳳民教授團隊在小鼠半肝切除急性肝損傷模型中發現了ACE2 mRNA 在肝臟損傷後的肝細胞增殖修復期的表達上調，且其上調可能與肝臟發育、分化及肝細胞增殖相關的轉錄因子調控有關。考慮到匯管區膽管上皮細胞增殖參與肝臟的損傷修復，這一現象或許提示，表達ACE2 的膽管上皮細胞去分化增殖，成為新的肝細胞。
對此，團隊提出：新冠病毒感染所致系統性炎症反應損傷肝組織，表達COVID-19細胞受體的膽管上皮細胞被動員並增殖、分化為肝細胞。處於分化階段的新生肝細胞可能仍保留有膽管上皮細胞的表達ACE2的特性。由於ACE2膜定位由毛細膽管「腔緣」轉而定位於肝細胞的基底膜側，使之具有了接觸肝血竇內循環血液內的新冠病毒並介導病毒感染新生的肝細胞。
肝損傷所致肝細胞ACE2 表達上調與新型冠狀病毒感染假說模式圖
註：肝臟炎症損傷引起膽管上皮細胞來源的肝細胞代償性增生，導致新生肝細胞攜帶血竇側表達的ACE2，介導新型冠狀病毒感染肝細胞
由上可見，COVID-19患者肝損傷可能多與病毒感染的全身炎症反應有關，但不一定直接相關。而繼發的肝損傷和再生使新生肝細胞因ACE2的表達而對新冠病毒易感。上述主要基於in silico study（模擬研究）的推論是否成立，仍需進一步的研究加以驗證。