原創：康攀醫生
審核：廣州中醫藥大學第一附屬醫院 王海彬教授
文章所屬：王海彬教授團隊，轉發請標明出處
"種瓜得瓜，種豆得豆"，一句膾炙人口的古語暗示了生命遺傳的特徵與穩定。古往今來，對於生命本質的研究以及外在世界的探索，一直是人類發展的兩大難題。跨越中世紀的黑暗與彷徨，掙脫純粹哲學的苦思冥想，文藝復興和大航海時代特別是19世紀以來，世界湧現出一大批卓越的物理學家、化學家、生物學家，極大地影響了世界。在希臘聖城德爾斐神殿上刻有一句著名箴言：認識你自己。如上述問題，你肯定想知道，我們為什麼是我們。
1豌豆與"蒼蠅"的故事
為我們解答上述問題的有兩位生物學領域的英雄：經典遺傳學奠基人孟德爾和現代遺傳學之父托馬斯-摩爾根。
出於對生物遺傳現象的好奇與困惑，1857-1864年，奧地利的孟德爾進行了著名的豌豆雜交實驗，總結出生物遺傳的兩條基本規律：當兩種不同植物雜交時，它們的下一代可能與親本之一完全相同。不同植物品種雜交後的第一代種子再進行雜交和自交時，下一代就會按照一定的比例發生分離而具有不同的形式。這就是生物遺傳的統一規律與分離規律，且分離規律對於動植物的雜種後代都適用。孟德爾的豌豆雜交實驗揭示了遺傳的物質性。
無獨有偶，1910年美國的摩爾根和他的助手們發現了第一隻白眼雌果蠅，正常情況下，果蠅都是紅眼，稱為野生型，他們將白眼果蠅稱為突變型。摩爾根將白眼雄果蠅和紅眼雌果蠅交配，得到的第一代全為紅眼果蠅，這論證了孟德爾的統一規律。第一代果蠅互相交配，得到的第二代既有紅眼也有白眼，但白眼都為雄性，說明白眼形狀與性別有關。這點卻與孟德爾的獨立分離規律不一致，原因在哪呢？果蠅有四對染色體，所有果蠅都有一對顆粒狀及兩對V形染色體，雌果蠅有一對棒狀的XX染色體，而雄果蠅有一對棒狀的X染色體和J形的Y染色體組成的XY染色體。摩爾根推想白眼基因位於X染色體上，而Y染色體上沒有它的等位基因。將第一代紅眼雌果蠅和白眼雄果蠅親本雜交，產生的後代有1/4是紅眼雌果蠅，1/4是白眼雄果蠅。說明了白眼隱性突變基因位於X染色體上，這一現象被稱為遺傳性狀的連鎖規律，又稱連鎖遺傳。
現在我們知道，當研究的兩個基因位於同一染色體上而又距離相近時，摩爾根的連鎖遺傳規律起主導作用，位於不同染色體上時，孟德爾的獨立分離規律起主導作用。[1]孟德爾和摩爾根之後，DNA的發現與基因學說的發展以及中心法則的建立逐漸豐富了經典遺傳學，也逐漸揭秘了生物遺傳的大部分現象。但是經典遺傳學卻無法解釋一些現象：如生活在一起的毫無血緣關係的人隨著時間環境等的變化而相貌相似、居住於不同環境條件的同卵雙胞胎性格、樣貌迥異等。
2"王冠上的明珠"-表觀遺傳學
經典遺傳學是指基因型的遺傳，即細胞中遺傳物質也即遺傳信息改變而導致的遺傳現象。如果把經典遺傳學比喻成生物學領域的"王冠"，那麼表觀遺傳學就好比"王冠上的明珠"， DNA 雙螺旋結構發明人、諾貝爾獎獲得者 Watson 曾經說過：你可以繼承 DNA 序列之外的一些東西，這正是現代遺傳學讓我們激動的地方。換言之，環境和成長經歷也可能改變基因。表觀遺傳學正是要研究這個奧秘。1942年英格蘭生物學家沃丁頓在Endeavour雜誌中第一次提出表觀遺傳學，指出表觀遺傳學與經典遺傳學是一對相對應的概念，當時並沒有引起人們的重視，40年沉寂後又被重新提出並開始迅速發展。系統來說，表觀遺傳指所有不通過DNA 序列改變就能影響基因表達的、可遺傳的調控方式，包括DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質重塑和微小RNA ( miRNA) 等，其調節的效應有基因組印記、母性效應、基因沉默、核仁顯性。[2]
3表觀遺傳與骨質疏鬆症
骨質疏鬆症是一類全身性代謝性骨病，病因複雜，其中遺傳因素起到非常重要的作用，而表觀遺傳機制在骨發育和骨重建過程中對骨穩態相關細胞基因的調控發揮著重要的作用，與骨質疏鬆症具有較強的相關性。
3.1 DNA甲基化與骨質疏鬆症
DNA 甲基化是一種常見的表觀遺傳學修飾，指在DNA甲基轉移酶(DNMT)的作用下，以3-腺苷甲硫氨酸(SAM) 作為甲基供體，將甲基轉移到胞嘧啶的第5位碳原子上，進而將胞嘧啶(C) 轉化為5-甲基胞嘧啶(5mC)。[3]在脊椎動物中，DNA甲基化的最主要的位點是CpG二核苷酸[4]，其中分布在啟動子區的CpG二核苷酸多成簇存在，G+C 含量超過50%，這段富含CpG 的DNA稱為CpG島。CpG島多位於轉錄調控區附近，當其處於非甲基化狀態時，基因可正常表達，當其發生甲基化時，可抑制基因的表達。DNA甲基化影響成骨細胞的分化，也影響破骨細胞的分化和吸收。有研究[5]通過建立骨髓間充質幹細胞（MSCs）成骨分化模型，利用DNA甲基化抑制劑5-氮胞苷研究了DNA 甲基化對MSCs 成骨分化的影響。在成骨分化誘導前用5-氮胞苷預處理MSCs 24 小時，其成骨分化效率明顯提高，並伴隨著基因組整體水平上DNA 甲基化修飾的減少。另有研究 [6]發現，人成骨細胞和骨細胞的鹼性磷酸酶（ALP）啟動子區具有相反的DNA 甲基化譜，前者ALP啟動子區呈低甲基化，後者ALP啟動子區呈高甲基化，表明DNA甲基化途徑可抑制ALP在骨細胞的表達。
3.2組蛋白修飾與骨質疏鬆症
組蛋白的氨基末端(N-末端) 可發生多種共價修飾，如乙醯化，甲基化，磷酸化，泛素化等[7]，這些修飾通過影響組蛋白與DNA雙鏈的親和性，改變染色質的凝集狀態，影響DNA序列的轉錄因子與之結合，進而影響基因的轉錄。組蛋白修飾的酶主要有組蛋白甲基轉移酶、組蛋白乙醯轉移酶、組蛋白激酶和組蛋白泛素化酶等，有研究[8]發現組蛋白去甲基化酶KDM4B受到人重組骨形成蛋白( BMP) 信號系統調控，並可以通過調節DLX 基因族從而促進骨髓間充質幹細胞成骨分化，提示KDM4B 與骨質疏鬆症相關。
3.3非編碼RNA與骨質疏鬆症
抗分化非編碼RNA是一種對分化起抑制作用的LncRNA，Tong等[9]檢測發現絕經後骨質疏鬆患者血液單核細胞中的抗分化非編碼RNA顯著上調，進一步研究發現抗分化非編碼RNA能促進單核細胞中炎性因子IL6和TNF的mRNA和蛋白水平的表達，促進破骨細胞的形成以及骨骼的吸收。抗分化非編碼RNA還可直接與組蛋白甲基轉移酶EZH2相互作用，抑
制Runx2表達和成骨細胞分化[10]。此外，在骨骼中還有其他多種LncRNA在成骨細胞的分化過程中發揮了作用。
化學修飾比改變基因結構更容易快捷，相對於經典遺傳基因型遺傳來說，表觀遺傳修飾具有很大的靈活性，為生物適應環境等變化提供了一種適宜的應變機制，同時也具有可逆性、習得性。表觀遺傳學方面的深入研究將能進一步揭示骨生物學基礎的基本機制以及骨重建的微妙平衡，為診斷和治療相關骨科常見疾病提供新的靶點，
參考文獻
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