最近，國內外多項新冠病毒疫苗研發進展令人關註：軍事科學院軍事醫學研究院陳薇院士團隊研製的重組新冠疫苗啟動臨床試驗。美國國立衛生研究院和Moderna公司開發的mRNA（信使核糖核酸）疫苗啟動臨床試驗。在上海，mRNA疫苗的靈長類動物毒理和藥效預實驗已啟動，預計4月中旬臨床試驗；VLP（病毒樣顆粒）疫苗的小鼠免疫實驗已產生特異性抗體。
什麼是重組疫苗、mRNA疫苗、病毒樣顆粒疫苗？此外還有什麼疫苗技術路線？解放日報·上觀新聞記者採訪了中國細胞生物學會科普工作委員會主任委員、上海交大醫學院上海市免疫學研究所李斌研究員。
把S蛋白裝入腺病毒「卡車」
重組疫苗通過遺傳學重組機制生產，分為多種類型。據李斌介紹，陳薇院士團隊擅長重組腺病毒，讓它帶有冠狀病毒、伊波拉病毒的蛋白編碼基因。這條技術路線，也叫做腺病毒載體疫苗。「用來做疫苗的腺病毒載體顆粒是對人體不致病的病毒。所謂腺病毒載體，好比把腺病毒作為卡車，來裝其它病毒的一些部件，即抗原。把重組的腺病毒注射入人體，可以產生針對這些病毒抗原的免疫反應。」
新型冠狀病毒的哪個部件適合裝入腺病毒「卡車」？刺突糖蛋白（也叫S蛋白）是首選。科學家發現，包裹新冠病毒粒子的脂肪膜表面有S蛋白，病毒進入人體後，就是通過這個蛋白與細胞表面的血管緊張素轉化酶2（ACE2）結合，從而入侵人體細胞。由此可見，S蛋白是新冠病毒作惡的「兇器」，所以成為多種疫苗技術路線瞄準的突破口。
把載有S蛋白的腺病毒載體疫苗注射入人體後，免疫系統會識別出這個病毒抗原，產生抗病毒免疫反應。今後，如果人體被新冠病毒感染，有記憶的免疫系統會立即識別出來，產生能與這個病毒抗原蛋白結合的抗體。這樣一來，S蛋白就不會與受體ACE2結合，病毒也就不能入侵人體細胞。
mRNA疫苗開發便捷高效
與腺病毒載體疫苗一樣，mRNA疫苗瞄準的突破口也是S蛋白。李斌解釋說，mRNA是一類單鏈核糖核酸，攜帶蛋白質編碼的遺傳信息，傳遞到核糖體機器後能直接翻譯成蛋白質，故名「信使核糖核酸」。它如果能翻譯成S蛋白，就會產生免疫反應。
1990年，科學家將體外合成的mRNA注射到小鼠體內，發現它能在小鼠體內表達，並產生相關蛋白。從此以後，mRNA疫苗技術快速發展。與傳統的滅活疫苗、減毒活疫苗相比，這種疫苗的開發更便捷高效。滅活疫苗、減毒活疫苗在開發過程中，要對活病毒進行擴增，擴增規模設施和安全防控的挑戰較大。開發mRNA疫苗則不需要擴增病毒，關鍵步驟是在體外合成一種能翻譯成特定蛋白質的mRNA，這種技術如今已很成熟。
疫情發生後，這種技術路線的優勢已得到體現。在上海，mRNA疫苗的靈長類動物毒理和藥效預實驗已啟動，預計4月中旬臨床試驗。在西雅圖，美國國立衛生研究院和Moderna公司聯合開發的mRNA疫苗啟動已啟動Ⅰ期臨床試驗。據李斌介紹，Moderna公司由哈佛醫學院教授蒂姆·斯普林格等人創立，從事傳染病、腫瘤免疫及罕見遺傳疾病等創新療法和疫苗開發。令業界熱議的是，啟動本次Ⅰ期臨床試驗前，這家企業連疾病動物感染實驗數據也沒有公布。「他們可能沒做動物感染實驗，推測是利用公司已有的mRNA疫苗平台開發，把新冠病毒的S蛋白換了上去。」
「偽病毒」能自行組裝蛋白
除了mRNA疫苗，上海科學家帶來的另一個好消息是：病毒樣顆粒疫苗的小鼠免疫實驗已產生特異性抗體。病毒樣顆粒俗稱「偽病毒」，是含有某種病毒一個或多個結構蛋白的空心顆粒，它能引發人體對這種病毒的免疫反應，但由於沒有病毒核酸，不會在人體內自主複製。如果把病毒核酸比作蠶寶寶，那麼病毒樣顆粒就是剝去蠶寶寶的空蠶繭。
「偽病毒」的製備主要包括病毒結構基因的克隆與表達、選取宿主表達系統、純化、鑑定等環節。大腸桿菌、酵母、昆蟲細胞等「原材料」都可以表達病毒的結構蛋白。這些表達產物被純化後，能根據病毒「型號」自行組裝，形成病毒樣顆粒。這種技術路線已有產品問世，如四價宮頸癌疫苗。應對新冠病毒的病毒樣顆粒未來能否獲批上市，值得期待。
五條技術路線和三個指標
國家衛生健康委介紹，我國科研團隊正沿著滅活疫苗、基因工程重組的亞單位疫苗、腺病毒載體疫苗、減毒流感病毒載體疫苗、核酸疫苗等5條技術路線推進疫苗攻關工作。其中，滅活疫苗由完整病毒組成，致病性喪失，但仍保持病毒的全部或部分免疫原性；重組亞單位疫苗由病毒刺激機體產生免疫力的有效抗原製成，病毒樣顆粒疫苗屬於其中一種；減毒流感病毒載體疫苗通過鼻腔滴注方式接種，對提高接種率有一定效果；核酸疫苗包括mRNA疫苗和DNA（脫氧核糖核酸）疫苗，最大優點是可以快速製備且安全性較好。
李斌表示，疫苗評估有3個指標：安全性、有效性、可及性。某些待選疫苗接種具有引發「抗體依賴性免疫增強反應」的危險，所以在臨床試驗前應嚴格開展動物實驗，除人源化小鼠感染模型實驗外，很多情況下還要開展更接近人的靈長類動物感染實驗，確保已接種動物感染病毒後，不會發生危險性免疫增強反應。
進入臨床研究階段後，Ⅰ期臨床試驗也是為了確認疫苗的安全性，Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗則是進一步研究疫苗的有效性。此外，疫苗的可及性也很重要。其生產工藝有多複雜？如何保障生物安全？這些問題決定了疫苗能否大批量生產，在較短時間裡讓大量人群接種。
據介紹，從疫苗研發到獲批上市，至少需要一年時間。各國科技工作者正在日以繼夜奮戰，打造預防新冠病毒感染的利器。
欄目主編：黃海華 文字編輯：俞陶然 題圖來源：同濟大學附屬東方醫院
來源：俞陶然