隨著人類預期壽命的延長，人口老齡化問題越來越嚴重。根據國家統計局公布的數據，到2017年底，我國內地60歲及以上的老年人為2.4億，占總人口的17.3%。而根據「第四次中國城鄉老年人生活狀況抽樣調查成果」，2015年，全國城鄉失能、半失能老年人口在老年人口中的占比18.3%，總量約為4063萬。
衰老是生物體隨時間推移各項生理功能逐漸退化，最後死亡的生理過程。目前科學家已經發現有上百個基因可以延長壽命，對長壽的生物學機理有了一定的認識。
眾所周知，衰老也伴隨著行為和認知功能的退化，延長壽命的同時能夠終生較好地保持各項生理功能（即健康長壽）是人類的美好願望。過去人們認為長壽和健康衰老密切關聯，但最近的一些研究結果表明二者可由不同機制調控，延長壽命不一定延緩衰老過程中的行為能力和認知功能退化。因此，延長壽命不再是抗衰老的唯一目標。
問題由此展開，生物在衰老過程中行為退化的機制到底是什麼，如何改善衰老後的行為能力和健康狀態並最終減少老年性疾病的發病？
2020年2月27日凌晨，《自然》期刊在線發表了題為《兩個保守的表觀遺傳調控因子妨礙健康衰老》的研究論文，該研究由中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心（神經科學研究所）、上海腦科學與類腦研究中心、神經科學國家重點實驗室蔡時青研究組與中國科學院上海巴斯德研究所江陸斌研究組合作完成。
蔡時青研究組前期工作闡明了長壽基因不一定延緩衰老過程中動物的行為退化，發現了BAZ2B這一全新的抗衰老靶點，為延緩大腦衰老提供新的理論依據和作用靶標。
結合多種模式生物尋找抗衰老基因靶標
在本項研究中，蔡時青研究組與江陸斌研究組合作，結合秀麗隱杆線蟲、小鼠兩種模式動物和人類大腦基因表達資料庫尋找抗衰老靶標基因，解析衰老的調控機制。
秀麗隱杆線蟲是一種可以獨立生活的微小動物(成蟲體長僅1毫米),其遺傳背景清楚、生活史短、行為清晰，是目前研究衰老的重要模式生物。
但即使是在線蟲中，檢測衰老過程中的行為變化也不是那麼簡單的，需要通過繁複的實驗進行檢測。有沒有一種衰老的生物學標記，它易於追蹤，能反映行為功能退化且適合於大規模篩選呢？研究者們巧妙地化繁為簡，想到了神經遞質系統。
神經遞質是介導大腦神經元之間信號傳遞的化學物質，在衰老過程中神經遞質功能異常將導致行為功能退化。改善神經遞質功能可提高老年人的行為能力，如多巴胺信號隨衰老下降，提高多巴胺神經遞質功能可提高老年人認知功能。
研究人員首先利用秀麗線蟲生活周期短的特點，以神經遞質功能變化為指標，在全基因組水平上進行篩選、尋找調控衰老的基因，獲得了59個候選基因。
通過構建這些候選基因之間的相互作用網絡，發現其中兩個表觀遺傳調控因子BAZ-2和SET-6位於該調控網絡的關鍵節點，並且主要表達在神經系統中。降低BAZ-2和SET-6功能顯著提高老年線蟲的神經遞質水平，延緩衰老過程中線蟲的行為功能退化。
抗衰老靶基因調節小鼠認知衰老
畢竟線蟲離人的親緣關係比較遠，這兩個抗衰老靶基因在哺乳動物中是否有相同的作用呢？
BAZ-2和SET-6人的同源基因分別為BAZ2B和EHMT1。在人類大腦中，BAZ2B和EHMT1的表達量隨衰老逐漸增加，且與阿爾茲海默症病情進展呈正相關。
為驗證降低BAZ2B功能是否能抗衰老，研究人員構建了BAZ2B基因敲除的小鼠。經過了漫長的準備階段，研究人員驚喜地發現，降低小鼠BAZ2B功能可以減緩小鼠隨年齡的體重增加。野生小鼠都會出現「中年發福」的現象，而BAZ2B敲除的小鼠則能夠在衰老過程中保持更加「苗條」的身材。
更重要的是，行為檢測的結果表明年老的BAZ2B敲除小鼠比野生型小鼠保持了更好的認知能力。說明BAZ2B在哺乳動物中也同樣調控衰老進程，是新的抗衰老的靶標基因。
（A）BAZ2B和EHMT1在衰老大腦中的表達水平（來自兩個不同資料庫的結果）。（B）BAZ2B和EHMT1的表達量與阿爾茲海默氏症病情呈正相關。（C）年輕和年老的WT、Baz2b+/-和Baz2b-/-小鼠的體重。（D）年輕和年老的野生型（WT）, Baz2b雜合（Baz2b+/-）, Baz2b敲除（Baz2b-/-）小鼠在新位置識別測試中的位置識別能力。（E）表觀遺傳因子調節線粒體功能和衰老工作模式圖。來源：中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心（神經科學研究所）
或可能成為篩選治療老年性疾病藥物的靶點
線粒體是細胞的能量工廠，衰老過程中線粒體功能下降是組織功能退化的重要原因。
研究人員發現，BAZ-2/BAZ2B和SET-6/EHMT1通過調控線粒體功能改變衰老進程。BAZ-2/BAZ2B和SET-6/EHMT1結合線粒體功能相關基因的啟動子區域，改變組蛋白的表觀遺傳修飾，進而調控這些基因表達。降低BAZ-2/BAZ2B和SET-6/EHMT1功能提高線蟲或小鼠大腦的線粒體功能，這是老年線蟲/小鼠維持較高行為能力的重要原因。
此外，通過分析人類大腦基因表達資料庫，研究人員發現在阿爾茲海默症病人的大腦中BAZ2B和EHMT1表達量和線粒體內關鍵蛋白的表達量呈顯著負相關，提示BAZ2B和EHMT1在人腦中也可以調控線粒體功能。
老年性神經退行性疾病發生在衰老的大腦環境下，理解大腦衰老的調控機制對於防治這些腦疾病至關重要。該研究結合多種模式動物，使用多種方法從不同層面解析衰老的調控機制，揭示了神經系統衰老的基因調控網絡；闡明了BAZ2B在認知衰老中的作用，發現了BAZ2B這一全新的抗衰老靶點，為延緩大腦衰老提供新的理論依據和作用靶標。
蔡時青研究員介紹，他們發現的兩個能夠加速衰老過程中行為退化的表觀遺傳調控因子，很有可能成為抗衰老的藥物靶點，尤其是其中一個基因BAZ2B，不僅可以加速衰老過程中的認知行為退化，還與阿爾茲海默病（即老年痴呆症）進程成正相關，這提示著，這些可以作為抗衰老藥物靶點的基因。
但他也強調，本研究的所有行為檢測和機制研究都只是在線蟲和小鼠中完成，只結合了人類大腦資料庫中的結果，但並沒有在人體上進行驗證，考慮到人類與小鼠等模式生物存在較大的物種差異，這些研究能否在人體上應用還存在很大的不確定性。
「目前我們的研究只集中在兩個對行為退化有明顯調控作用的表觀遺傳調控因子，對於其他篩選出的可能調節衰老中行為退化的基因，我們還沒有進行一一的驗證，還無法發現更多的調控衰老過程中行為退化的機制。」蔡時青說。
「我們篩選到的表觀遺傳調控因子的表達水平與阿爾茲海默病進程成正相關。」蔡時青介紹，下一步，他將與團隊在阿爾茲海默病模型小鼠中研究發現的表觀遺傳調控因子是否能夠影響疾病中的智力衰退行為，並探尋其機制。同時也嘗試以發現的表觀遺傳調控因子為靶點去篩選能夠調節衰老或者疾病過程中行為退化的小分子藥物。
該項工作由博士研究生袁潔、常思源、尹世剛、劉至洋和程秀在蔡時青研究員與江陸斌研究員的指導下完成，腦智卓越中心蔡時青研究組的劉喜娟、江強、高革等其他成員積極參與，並得到了腦智卓越中心非人靈長類研究平台、實驗動物平台、分子細胞技術平台和光學成像平台的大力支持。該工作得到國家自然科學基金委員會、科技部、中科院和上海市項目的資助。