張獻忠「瑪瑙山之敗」
張獻忠被擊敗後，所部浴血奮戰，終於渡過長江，進入四川開縣。自進入四川起，張獻忠便採取了流動作戰方針對付官軍。崇禎十四年正月，義軍在開縣附近的黃陵城大敗總兵猛如虎部官軍。戰後張獻忠親率輕騎，一晝夜疾弛300里，於途中殺掉督師楊嗣昌的使者，然後利用督師的軍符假扮為差官，夜入襄陽城，俘虜了襄王朱翊銘，並將其處死。
楊嗣昌聽說襄王被張獻忠義軍處死，嚇得心驚肉跳，上疏崇禎帝請求死罪。他追趕到沙市，又傳來李自成攻破洛陽殺死福王朱常洵的消息，他憂懼交加，自知難逃極刑，遂絕食而死。
張獻忠破襄陽後，聲勢遠在李自成之上，攻下光州、商城、羅山、息縣、信陽、固始後，接連不斷的勝利，使張獻忠驕傲起來。崇禎十四年秋左良玉於信陽擊敗張獻忠，義軍幾萬人投降，張獻忠腿部受傷，幸好天降大雨，才擺脫了官軍的追擊，身邊只剩下幾十人相隨。
這時的李自成已經發展成幾十萬的大軍，包括羅汝才在內的許多義軍都加入了李自成的軍隊。張獻忠也去投奔李自成，李自成雖然沒有拒絕，但表示只能按一般將領予以對待。張獻忠久經戰陣，聲名很早就在李自成之上，遭到這般冷遇實質是兩人積怨的結果。
崇禎十一年，張獻忠投降，屯兵谷城，李自成被洪承疇所敗，他帶親信百餘人往倚張獻忠，張獻忠不予接納，還企圖加害他。李自成獨自一人騎驢而走，日行六百里，臥病數月才緩過氣來。現在張獻忠送上門來自討羞辱，李自成也想殺掉他，只是在眾將領的勸阻下，才打消了念頭。羅汝才私下送給張獻忠500人馬，叫他儘快離開是非之地，張獻忠轉向湖北東部發展，從此兩大農民軍領袖徹底決裂。
崇禎十五年（1642年），張獻忠在安徽地區獲得極大的發展。次年，他乘李自成大敗左良玉之勢，先攻破漢陽，而後揮師渡長江，占領重鎮武昌。義軍活捉楚王朱華奎，盡取楚王宮中金銀，裝載數百車還沒有全部運走，並把這個唯知搜刮民脂民膏的藩王裝進籠子沉入長江。
張獻忠占據武昌，不料招致李自成的嫉恨，他派人以賀喜的名義到武昌，對張獻忠說：馬守應已降，羅汝才、賀一龍皆被殺，馬上就會輪到你的。且公然宣傳，有能活捉張獻忠者，賞給千金。張獻忠自知不敵李自成，只好放棄武昌，率軍進入湖南以避其鋒。
李自成進入西安後，滅亡明朝指日可待。張獻忠部下提出奪取江南建立國家的設想，但他經過反覆權衡，認為武昌地區的明總兵左良玉部仍很強大，決定避實就虛，向明朝統治較為薄弱的四川進軍，憑藉天府之國的雄厚人力物力稱雄天下。
崇禎十七年春，張獻忠率軍攻下四川夔州，其後下涪州，克重慶。八月初五，張獻忠兵分兩路，騎兵從資陽出發，水軍從洪雅、新津出發，包圍了成都。成都的蜀王朱至澍企圖逃走，但沒有人替他賣命，八月初九，義軍攻入成都，蜀王和王妃雙雙投井自殺。
稱王四川
順治元年（1644年）十一月初六，張獻忠於成都稱帝，國號大西，年號大順，以成都為西京。大西政權中央設左右丞相、六部尚書，地方設有巡撫、道、知府、知縣等官。張獻忠以孫可望為平東將軍，李定國為安西將軍，劉文秀為撫南將軍，艾能奇為定北將軍，王尚禮為中軍都督，白文選為前軍都督，王自奇為後軍都督。張獻忠和這些將領組成了大西政權的核心集團。
大西政權建立時，清軍已經入關，李自成退入陝西，江南明朝官員擁立福王朱由崧稱帝南京，建立紅光政權。在這四種政治力量中，弘光政權推行「款清滅寇」政策，試圖和清朝一起剿殺農民軍。
客觀形勢要求李自成和張獻忠不計前嫌，重歸於好，共同抵抗他們的對手。李自成趁大西軍攻占重慶、成都之機，派部將馬科占領川北重鎮保寧。這本來對張獻忠的勝利是一個有力的支援，而張獻忠竟出動大批軍隊趕走大順軍，奪取保寧，從而失去了攜手抗清的最後機會。
順治二年（1645年）春，大西政權處境開始惡化。在南京弘光政權的策動下，四川明朝官員到處發動叛亂。張獻忠為了平定四川各地的叛亂，錯誤地採取濫設政策，殃及無辜，因而失掉了人心。張獻忠在四川屠殺的情況，史書記載甚多。
張獻忠殺戮過分也是事出有因的，當時在四川：「凡獻忠所選府州縣官，有到任兩三日即被殺者，甚至有一縣三四月內連殺十餘縣官者，雖重兵威之，不能止耳。」
大西政權任命的官員遭如此慘殺，張獻忠採取了以牙還牙的報復手段，也就不足為奇了。然而張獻忠到最後失去了理智，不分青紅皂白，以開科取士為幌子，誘殺文士22300餘人。從而激起了地主階級更加激烈的對抗，以致失去在四川立足之地，這就是咎由自取了。
順治三年（1646年）正月，清廷命肅清王豪格為靖遠大將軍，統官兵征四川。八旗勁旅進入陝西，相繼擊潰各地反清武裝，穩定了陝西形勢，然後修整軍隊，做入川準備。
十一月十七日，清軍先鋒抵達四川大西軍紮營處。士兵接連三次報告清軍來攻的消息，張獻忠卻不在乎地說：八大王威震天下，名播四海，誰人敢來，吾當殺之。他連盔甲都不沒穿，執弓上馬，出營觀察。清軍立即發起進攻，張獻忠中箭身亡，幾十萬大西軍紛紛被殺。
孫可望、李定國等將領率殘部撤至貴州，後來採取聯明抗清方針，實現了與永曆政權的合作。