獲取報告請登錄未來智庫www.vzkoo.com。

在國內 CAR-T 領域，復星凱特可謂拔得頭籌，並且預示著我國免疫治療進入了又一世代。CAR-T 療法作為有別於傳統藥物的「活藥」，不僅對復發、難治性腫瘤患者表現出了突破性療效，其生產體系和使用場景（不具備除菌過濾的特性）也有別於普通藥物，市場上對其應用範圍與前景仍報有諸多疑問與不解。鑒於當下生物技術的更新速度，預計 CAR-T 療法還將帶給市場更多驚喜。同時，從藥明巨諾、復星凱特引進國外生產工藝和質量控制體系後到本次正式報產，我國監管機構對整個生產過程以及無菌性保證有了更充分的認識，近期發布的《GMP 附錄細胞治療產品》、《人用基因治療製品總論-中國藥典 2020》直接提高了 ATMP 行業門檻，行業將逐步淘汰不達標企業，行業龍頭將開始確立。

本報告擬從 CAR-T 療法技術入手，分析 CAR-T 療法的局限性及研發方向、製備上工藝以及商業化前景。

1、 Car-T，腫瘤治療的下一代療法

如果把近代醫學比作人類文明發展的皇冠，免疫治療（通過激發人體免疫系統從而識別和殺死惡性腫瘤細胞的治療）可謂是皇冠上的一顆璀璨的明珠，免疫療法的發展徹底改變了傳統癌症治療的手段，擴展了醫生們的治療手段。癌症免疫療法多種多樣，包括單克隆抗體、淋巴細胞活化細胞因子、癌症疫苗、溶瘤病毒、雙特異性抗體、過繼性 T 細胞療法，這些治療手段都是癌症治療領域發展的熱點，並且擁有極大提升患者愈後甚至痊癒的可能性。近年來，隨著癌症治療檢測技術不斷提升，新靶點、新機理不斷發現，各類免疫治療快速發展，Car-T 療法更可謂其中佼佼者。

由於 T 細胞是體內抗癌的主力，T 細胞治療一直被認為是治癒癌症最具前景的方向之一。由於 T 細胞受體（TCR）一般在主要組織相容性複合體 MHC 出現的情況下才能被激活，而腫瘤細胞有調低 MHC classI 分子表達的能力從而避免被免疫系統識別，腫瘤細胞也能逃過 TCR 的識別。為了克服 TCR 的這一限制，嵌合抗原受體（Car）就這樣應運而生。

Car-T（Chimeric antigen receptor T cell，嵌合抗原受體 T 細胞）療法，是指通過基因克隆技術對具有免疫球蛋白（Ig）的抗原結合區的 T 細胞受體的進行基因改造，將帶有特異性抗原識別結構域及 T 細胞激活信號的遺傳物質轉入T 細胞，使 T 細胞直接與腫瘤細胞表面的特異性抗原相結合而被激活。

Car 的基本結構包括一個腫瘤相關抗原（tumor-associated antigen,TAA）結合區（通常來源於單克隆抗體抗原結合區域的 ScFv 段），一個胞外鉸鏈區（Hingarea），一個跨膜區（Transmembrane region）和一個胞內免疫受體酪氨酸活化基序（Immuno receptor tyrosine-based activation motif,ITAM）。嵌合抗原受體（Car）是 Car-T 的核心部件。

TAA 大量在於腫瘤細胞膜表面，較少正常組織中表達。不同 TAA 可以作為 Car-T細胞的靶抗原，對 Car-T 起定向作用。靶抗原的選擇對於 Car 的特異性、有效性以及基因改造 T 細胞自身的安全性等都是關鍵的決定因素。因此，選擇合適的靶點蛋白，是 Car-T 細胞免疫治療在腫瘤臨床研究應用中的一個重要挑戰。CD 分子表達作為表面標誌物可用於細胞類型鑑定，以 CD19 為靶點的 Car-T 細胞的臨床研究是目前各國 Car-T 研究中最熱門的靶點。除了 CD19 這個被廣泛報導的靶點外，許多腫瘤相關靶點已進入 I 期和 II 期臨床試驗。在目前已註冊的臨床試驗和已發表的研究結果中，B 細胞成熟抗原(BCMA)已被提出作為一個特別重要的靶點。目前 Car-T 細胞治療的臨床試驗主要集中在 CD19，CD20，CD22， GPC3(Glypican-3)，BCMA 和其他有希望的靶點。

2、 而今已過而立歲，Car-T 發展歷程

Car-T療法最早由Gross等於上世紀80年末提出，至今已有30餘年的發展歷程， 是目前過繼性 T 細胞治療中發展最為成熟的技術之一，FDA 在 2017 年批准了首 個 CAR-T 細胞治療產品，更是正式宣告了 Car-T 技術的產業化成熟。

2017 年的 8 月 30 日，人類抗癌歷史上發生了一個值得銘記的大事件，在這天美國食品和藥物管理局(FDA)批准諾華公司的突破性 CAR-T 免疫療法 Kymriah，成為全球第一個獲批的 CAR-T 細胞治療產品，用於治療難治性，或出現二次及以上復發的 25 歲以下的 B 細胞急性淋巴細胞白血病患者，定價 47.5 萬美元。

在 FDA 發布的批文的開頭，寫著這樣一句話：「今天，美國 FDA 做了一個歷史性的決定，在美國境內批准了第一個基因治療產品，給癌症等其他嚴重威脅生命的疾病開闢了全新的治療途徑。」

2017 年 10 月 18 日，Kite Pharma 的 CAR-T 產品 YesCarta（axicabtagene ciloleucel，KTE-C19）經美國 FDA 批准上市，用於治療成人復發或難治性大 B細胞淋巴瘤。YesCarta 是全球第二款獲批上市的 CAR-T 產品，同時也是第一個用於治療非霍奇金淋巴瘤的 CAR-T 產品。

兩款 Car-T 產品的獲批，給本就已經火熱的免疫治療市場又注射了一劑強心劑。儘管獲批的兩款二代 Car-T 仍有許多不足之處，但其產品本身令人瞠目的療效，令市場為之瘋狂。

從技術發展的角度來說，Car 技術不斷革新.目前 Car 技術已經發展到了第五代（我們所熟悉的諾華與吉利德均為二代）。了解每一代 Car 技術的特點與進步點將有助於我們更好地了解 Car-T 技術的應用尤其是在減少副作用、實體瘤治療方面的應用。如前文所述，Car 基因包含表達識別特異性抗原的單克隆抗體的重鏈和輕鏈的單鏈可變片段（ScFv）的序列。ScFv 中的可變重鏈和輕鏈通過短肽連接在一起。除 ScFv 外，CAR 還包含一個鉸鏈，旨在支持 ScFvs，跨膜結構域和信號傳導內結構域，這些結構域可啟動細胞內信號級聯反應而進行抗原識別。具體來看：

2.1 從第一到第三代 CAR

第一代 CARs 不包含共刺激分子。包括第一代、第二代和第三代 CARs 在內的所有CARs 都裝有將 scFv 與細胞內信號結構域連接的鉸鏈。鉸鏈通常來自 CD8α糖蛋白或 IgG 恆定域。CD8α鉸鏈可以通過其疏水性跨膜結構域透過細胞膜。跨膜結構域的一部分可能包含共刺激分子的序列。最後，跨膜結構域與融合內分裂素融合蛋白進行融合。融合內分裂素融合蛋白是由共刺激分子組成並融合 FcεRIγ鏈或 CD3ε或 CD3ζ信號域。共刺激分子通常包含融合有源自 CD3ε序列胞內信號傳導域的 CD28 或 4-IBB 或 OX-40。除 scFv 之外，第三代 CAR 還包含融合有單鏈單載體上（例如逆轉錄病毒載體）或雙鏈單載體上（例如逆轉錄病毒、慢病毒載體）CD3ζ內結構域的兩個共刺激分子。裂解後的雙鏈單載體表達兩條鏈，其中一條鏈含有融合有共刺激分子和 CD3ζ內域的 scFv，而另一條鏈可能會產生融合有共刺激分子，但沒有 CD3ζ內域的 scFv。

第一代 CAR 的組織結構：（A）編碼 ScFv 片段的第一代 CAR 的嵌合基因序列、可識別腫瘤相關抗原的抗原結合區、鉸鏈、跨膜結構域（TM）和信號域，例如 CD3ζ。第一代 CARs 沒有共刺激分子，但包含細胞內信號域。（B）第一代嵌合 CAR在 T 細胞中的表達。使用各種基因轉染方法在 T 細胞中表達嵌合基因序列。T 細胞中的嵌合基因序列通過蛋白質翻譯後表達不干擾內源性 T 細胞受體的功能齊全的 CAR。（ C）在 T 細胞中表達時，第一代 CAR 可變區的放大視圖。

1993 年，第一代基於 CD3-ζ鏈的 CAR-T 細胞被發展出來。該 CAR-T 細胞雖然具有激活 T 細胞的特點，但是只含有激活受體 CD3-ζ，其抗腫瘤效果比較弱，在體內的持續擴增有限，不具備大規模殺滅腫瘤細胞的能力。

第二代 CAR 的組織結構:（A）第二代 CAR 的嵌合基因序列。第二代 CAR 融合有一個共刺激分子、CD28/4I-BB。但是，還融合了其他幾種共刺激分子，例如 OX40和 ICOS。（ B）第二代嵌合 CAR 在 T 細胞中的表達。採用各種基因轉染的方法表達編碼嵌合基因序列的質粒。T 細胞中的嵌合基因序列通過蛋白質翻譯後表達含有胞外區、跨膜區和內源性共刺激信號區的功能齊全的 CAR。內源性 T 細胞受體保持不受干擾。（C）在 T 細胞中表達時，第二代 CAR 部分區域的放大視圖。

第三代 CARs：儘管在小鼠抗腫瘤模型上 CD28 和 4-1BB 具有類似的活性，但是CD28CAR-T 表現出了更多的增殖，而 4-1BBCAR-T 顯示有更持久的活性。第三代CARs 在胞內信號結構域加上了第二個共刺激分子。因此，scFv 結合 TAA 後激活了 CD3ε第一信號和以兩個共刺激分子信號為通路的第二信號。CD28 結合 4-1BB或 CD28 結合 OX40 作為共刺激分子在第三代的 CAR-T 中最為常見。截至目前，少許第三代 CAR-T 已經進入臨床試驗，其相對於 2 代 CAR-T 的優越性還需要進一步評估。理論上，只要 TAA 在癌細胞表面表達，CAR-T 就可以識別。然而由於實體瘤表型的異質性，一些癌細胞不能被 CAR-T 識別，這就大大降低了 CAR-T 治療的幾率。

2.2 第四代 CAR 與新穎的第五代 CAR

第四代 CAR-T 細胞，被稱為宇宙級的細胞因子介導殺手，是被設計成將在 CAR 與靶向抗原結合時能夠釋放改造基因的產品到腫瘤組織中。免疫調節分子如促炎症、細胞因子和酶的局部轉移，使得 T 細胞漿免疫抑制腫瘤微環境轉化為免疫耐受性腫瘤微環境。一種經常在 CAR-T 細胞中被過度表達的細胞因子是 IL-12，它是一個非常有效的分子可以增強 T 細胞分泌 IFNy、granzymeB 和穿孔素 perforin；並僱傭 NK 細胞去消除 CAR 不能識別的腫瘤細胞。與傳統的 CAR 相比，IL-12 過表達的 CAR-T 細胞在臨床前的模型中表現出增強的抗腫瘤和擴增效果，尤其是在實體瘤模型中。

最近，一種新穎的 CAR 被設計和開發出來，它沿用了第二代 CAR 的主幹鏈增加了在 CD3 和 CD28 信號區域之間的 IL-2 受體域，同時在 C 末端的 CD3 處結合 YXXQ序列。第五代的 CAR 的設計旨在同時激活 TCR，共激域 CD28，和細胞因子三重信號；因為這是 T 細胞結合抗原時被激活的前提條件。作者證實了在血液腫瘤和實體瘤模型中，與第二代 CAR 相比，第五代 CAR 通過基因改造增強了 T 小的增值、存活已經抗腫瘤效果。

3、 雄關漫道真如鐵，Car-T 在適應症拓展方面的進展

儘管 Car-T 已經獲批了以 B 細胞上 CD19 為靶點的 DLBCL、PMBCL 以及 ALL 在內三個適應症，同時，2019 年 12 月 13 日 Kite 向 FDA 遞交其 KTE-X19 的生物製劑許可申請（BLA）（用於治療復發或難治套細胞淋巴瘤 MCL），但市場上對 Car-T 主要的擔憂在於其靶點較少（多集中於 CD19、BCMA）、適應症仍較少。下文將分享Car-T 在 CD19 以外的血液瘤靶點以及實體瘤方面的進展。

3.1 CD19 以外的血液瘤靶點

目前，Car-T 在血液瘤的研究相對更為成熟，全球開展了大量臨床試驗探索 CD19外的新靶點。目前有應用價值的針對惡性 B 細胞腫瘤的臨床前和臨床靶標還包括CD22、CD20,ROR1,CD37 和 kappa 輕鏈，CD138、BCMA,SLAMF7,CD38、整合素β7。

3.2 Car-T 在實體瘤領域的挑戰與進展

3.2.1 實體瘤的治療充滿了挑戰

在實體腫瘤中，CAR-T 細胞必須跨越多個障礙才能到達腫瘤部位。趨化因子受體錯配可以阻止移行淋巴細胞遵循趨化梯度；內皮細胞上的選擇素(Selectins)等表面標記物與循環淋巴細胞結合，並誘導信號級聯，以便隨後向炎症部位外滲是必要的；T 細胞上的相應受體也是必要的。此外，腫瘤相關成纖維細胞(CAFS)和腫瘤部位血管異常等物理屏障可以阻止 T 細胞進入。

多種方案正在試圖突破 Car-T 實體瘤困境。正是由於實體瘤腫瘤微環境強烈的免疫抑制環境作用和細胞膜表面缺乏特異性腫瘤抗原，將 CAR-T 療法應用在實體瘤的治療並沒有得到很好的臨床獲益。幸運的是，為克服這些挑戰，業界在開發新的策略，應用高度創新並且安全的技術，例如 1）與免疫抑制劑結合使用；2）識別組合抗原策略；3）為 CAR-T 細胞裝備免疫調節因子；4）多靶 CAR 設計。具體而言，對 PD-1/CTLA4 抑制軸的識別是關鍵腫瘤微環境介導的免疫抑制因子，這一研究推動了非傳統的研究策略，包括基因沉默技術、抑制性截短受體和使用單克隆抗體檢查抑制劑破壞抑制機制的聯合療法。此外，為 CAR-T 細胞裝備免疫調節因子，例如細胞因子、Ab 衍生的檢查點抑制劑、或者表達第五代 CARs，這些策略都將進一步增強調節腫瘤微環境的可行性，將免疫抑制環境轉化為免疫允許環境。

實體瘤約占了所有人惡性腫瘤的 90%，征服實體瘤才能為更多患者帶來希望。因此，實體瘤的 Car-T 方案一直是學界和研究者希望有所進展的領域。截至 2020年 3 月 15 日，全球所有開展的 Car-T 實驗中，針對實體瘤的試驗數約占到總實驗的 27%左右。

3.2.2 Car-T 實體瘤上進展

目前，儘管實體瘤癌細胞存在大量異質性與演進性，但「石以砥焉，化鈍為利」，實體瘤 Car-T 仍是眾多腫瘤研究者與醫生們積極探索的領域，已經有諸多針對實體瘤的 Car-T 臨床試驗在全球展開，並且展現出了不錯的前景。

同時，還有一些極具潛力的新靶點新機制有望助力 Car-T 攻克實體瘤，未來 CART技術在實體瘤方面的治療效果值得期待；利用 CAR-T 療法進行術後循環系統治療，最終達到預防腫瘤轉移或復發的效果也是一個充滿希望和挑戰的領域。

4、 路修遠以多艱兮，Car-T 臨床副作用與解決方案

Car-T 的不良反應是臨床使用時不容忽視的問題。CAR-T 細胞療法在血液腫瘤中的臨床獲益沒有受到質疑，但在治療過程中產生的細胞因子釋放綜合徵和神經毒性等是不能被忽視的，有時甚至是致命的。一般而言 3 級以上的不良反應主要包括細胞因子釋放綜合徵（CRS）、中性粒細胞減少、和神經毒性事件。細胞因子綜合徵和神經毒性是在 CAR-T 細胞療法中最常被報導的毒性反應，有時甚至會造成患者死亡。細胞因子風暴症狀 CRS 分為輕度和重度，輕度主要反映為發燒、低血壓、心動過速、低氧、疲勞，而重度 CRS 彌散性血管凝血、多器官損傷如干毒性、腎衰竭、心血管疾病等。另一方面，CAR-T 細胞治療應用在血液系統惡行腫瘤中，會出現非腫瘤細胞的 B 細胞再生障礙的毒性反應，但這一副作用是較為可控的，臨床上主要通過定期讓患者注射球免。

Car-T 的使用經驗不斷積累，不良反應不再是主要限制因素。隨著 Car-T 使用的推廣，雖然這些副作用仍然存在，但在廠商的指導下（FDA 要求 Car-T 治療只能在指定醫院進行，且廠商需要對臨床醫生進行培訓），臨床醫生已積累了很多臨床經驗去控制，臨床毒副作用不再使用 CAR-T 的主要限制因素。另外，現在各廠家在生產製備時比之前更有經驗，對發生 3 級以上 CRS 的比例和中樞毒性會重點考量，產品在問世之前就已得到了較好的控制。再者，在 CAR-T 臨床應用過程會有各種各樣的新發現，如為 CAR-T 加「開關」、在預處理方面探尋更合適的劑量，這些發現會使 CAR-T 產品的副作用變得更可控、更安全。

另外在 Car-T 本身設計上，一些創新的策略正在被評估。提高其安全性和控制CAR-T 細胞的超生理活性至關重要。在探索和追求安全性效果更好的需求下，一些創新的策略正在被評估，如在 CAR 中設計開關控制系統（如 iCasp9 系統、能被 EGFRmAb 識別的 huEGFRt、Folate-FITC 等）、多抗原識別組件、對免疫為環境敏感的組件（遮掩肽加上蛋白酶切斷連結子等）。

5、 禍兮福所依，複雜的生產工藝築 Car-T 高壁壘

目前，工業界仍然沒有開發出一個成熟的，完全可被接受的 Car-T 生產工藝過程，許多 Car-T 產品使用人工操作，非常耗時耗力，而且難以擴大，且失敗率很高（成功率最高的吉利德在 ZUMA-1 中也有近 10%）。 自體 Car-T 的製備過程一般包括一些基本的步驟:首先，病人的白細胞（WBCs）通過血細胞去除法分離後洗滌獲得。然後， T 細胞被激活，轉導 Car 基因，擴增到一定數量後灌裝和密封后用於治療。經過一定質控，患者經過預處理後，將 Car-T 細胞注射到患者體內。整個 CAR-T工藝非常複雜，生產工藝過程也在不斷優化（以吉利德為例，其花費了一年的時間將整個生產流程縮短了 1 周）。

除了生產流程複雜，Car-T 還面臨生產周期長以及成本高昂的問題。Car-T 產品為針對每個病人個體定製化的產品，每一批產品都需要使用異質化的病人獨立的T 細胞，每一批產品的生產都需要嚴格篩選，從T 細胞的分離轉導激活，到後續的灌封質檢運輸，再到最後回輸給病人，流程長且複雜，大約會消耗 2-4 周不等（Yescarta 平均約 17 天、Kymriah22 天、Juno 將提交 BLA 的 Liso-cel24 天）。Car-T 本身是一種新型的複雜的生物產品，產品的質量控制和監測是生產的重中之重，也具有較大的挑戰和困難，這使得 Car-T 的生產場地更像實驗室而有別於傳統生產設施，其 GMP 驗證十分困難，這些因素都使得 Car-T 成本高居不下，其中生產材料以及 QA\QC 費用占比極高。

敏感性分析：最大的成分來自血液分離，一次性用品和病毒，病毒載體的成本估計在最理想情況下僅占 4-5％。但是當病毒載體工藝產量不佳時對成本影響極大。

假設是建立在諾華 17萬平方英尺的細胞生產車間每年能生產 1500 批，且達到滿產的情況。若病人數低於 600，則成本可能會提高至 10.6w 美金

Car-T 生產還需要有強大的上下游整合能力。Car-T 療法產業鏈中，上游為流式細胞儀等設備生產商，用於 T 細胞分選、轉染等步驟的試劑，及細胞因子等原、輔料。首先就是慢病毒的生產，如何實現高效的生產慢病毒，並實現慢病毒生產工藝的穩定放大，是行業普遍面臨的難點也是生產企業受制的一大因素。目前全球僅有 Oxford、BioMedica 等幾家企業，具有病毒載體製備的核心技術，和穩定的規模化生產工藝，並且得到監管機構的認證。以諾華為例，其病毒供應就依賴於供應商 Oxford。而在中下游產業鏈中，除了產品的研發生產以及穩定的冷鏈運輸網絡構建，Car-T 公司需要承擔在學術界、生物技術和醫學界的推廣責任。這些邏輯都可以從國際知名巨頭在基因治療產業的布局中得到印證。例如，輝瑞收購 Bamboo 和 Vivet 並與 Spark Therapeutics 和 Sangamo 合作，建立了一個腺相關病毒（AAV）平台，同時進行大量內部投資（超過 5 億美元用於生產部分）。Sarepta 通過許可來自學術機構和較小的生物技術公司（包括 Nationwide 兒童醫院，Myonexus，Lysogene 和 Lacerta）的一系列資產來建立其渠道，同時與Brammer，Paragon 和 Aldevron 等公司一起開發製造外部網絡。

受限於本文篇幅，本報告不對 Car-T 產業鏈的生產工藝尤其是質粒和病毒載體開 發生產重點描述，我們後續將就書寫相關報告。

最後，我們不難看出，規模化生產能力與上下游網絡的建立以及降低生產成本是Car-T 領域現階段競爭的核心之一。由於 Car-T 具有平台技術的特點，能夠形成「贏者通吃」的動力。快速的形成申報與規模化生產能力，並且在快速搶占市場的過程中與醫生、運輸渠道形成穩定關係是現階 Car-T 企業搶占市場的首要選擇。而後續生產成本的降低，則可以通過例如引入更多 CDMO/CMO 企業、全自動化生產、γδT 細胞的研究深入、UniCar、CarNK、基於 mRNA、DNA 和轉座子/轉座酶的電轉系統等實現。

6、 孤棹自遲從蹭蹬，Car-T 商業化有困難，但也充滿展望

市場目前較為擔心 Car-T 產品的銷售不及預期，商業前景難以支撐整個 Car-T市場估值。2019 年，兩款 Car-T 產品雖然較 2018 年錄得 138%的漲幅，但近 3 個季度銷售增速放緩，以 YesCarta 為例，其在美國及歐洲銷售近三季度有所反覆，基本維持在同一水平。市場上投資者普遍認為一款有前景的新藥應該在上市前幾年各季度均保持極高增速增長，而看衰 Car-T 的產業前景，尤其是吉利德在 2019年計提了部分 Kite 的投資損失，市場的擔憂情緒普遍加重。我們認為 Car-T 作為一種跨時代的細胞治療方法，其轉產與擴產複雜性、醫院推廣及醫生教育、醫保支付等方式完全有別於傳統化藥與大分子生物藥，綜合分析各影響 Car-T 銷售的因素，我們認為 Car-T 市場前景仍然向好，市場應當對這種全新的細胞療法更多的耐心。

目前 Car-T 是對一個前所未有的產品銷售與推廣，無論醫保方、醫療提供方還是患者都是一個全新的接受與認知過程，市場也還需要對其複雜性逐步認知。我們認為醫院數量以及醫生使用 Car-T 尤其是商業化 Car-T 產品的積極性對於產品銷售額有顯著影響，並且些變量又受到多個其他因素的影響。

6.1 有資格開展 Car-T 治療的醫院數量對產品銷售有影響

市場普遍沒有意識到有資格實施Car-T的治療醫院資源對於Car-T銷售的重要性。FDA 強制要求 Car-T 細胞只能在經認證的中心進行使用並由經過培訓的醫生（HCP）提供，而占美國醫療機構較大比例的腫瘤門診尚不能提供。目前細胞療法大多由醫院的血液和骨髓移植（BMT）部門提供，一些醫院也會建立專門針對細胞療法的隊伍（成員多為原白血病或淋巴瘤小組），同時 Car-T 護理交付工作（特別是患者使用資格的審核評估與輸注後的管理）又需要跨專業的工作組，這就導致了開展醫院必須原先就擁有極強的綜合醫療水平和護理能力；Car-T 需要細胞療法專門的數據和質量管理團隊進行數據報告和法規監控，並且注射中心必須滿足FACT（2018a，2018b）和 FDA（2018）的監管法規要求。整個治療過程從細胞收集，儲存，運輸和接收都有既定流程和數據要求，這對醫院的基礎科研能力以及信息化能力提出了極高的要求，因而在 Car-T 推廣中，醫院作為彌足珍貴的資源對於 Car-T 產品的放量尤為重要。

從歷史數據中我們可以發現，擁有 Car-T 注射資格的醫院數量與 Car-T 銷售額之間高度相關，兩者之間增長率額基本保持一致。然後，我們用計量模型對銷售額和獲批醫院數進行小樣本估計。其中，Yt+1: t+1 期的 Car-T 銷售額。Xt: t 期的獲批醫院數。回歸結果如下，模型顯著，擬合度較好。

我們對得到的結果做格蘭傑因果檢驗。由於經典回歸模型要求數據必須是平穩的，但是這個數據具有明確趨勢性，所以考慮證明協整來證明數據間的長期均衡，防止偽回歸的現象。Hos 代表醫院數量。ADF 檢驗發現 sale 是一階單整，hos 是二階單整，對 hos 進行差分處理使其變為一階單整，然後利用 johansen 檢驗驗證其是否存在協整關係，結果：d(hos)與 sale 具有長期均衡關係。

現有數據無法進行格蘭傑因果分析，原因是格蘭傑因果檢驗要求兩組序列同為平穩序列，對現有數據進行二階差分會同時減少樣本量，且對醫院數進行差分後無法與原本的實際意義聯繫起來，所以只證明到兩變量存在均衡關係。

綜上，我們認為獲批醫院數量對 Car-T 銷售額的影響是有意義的，但受限於數據量較少，兩者間的未來一段時間內的關係仍有待觀察。

6.2 現有的美國醫保政策影響醫生選擇 Car-T 的積極性

我們發現在 Car-T 的絕對療效以及學術追求的驅動下，醫生有較強的使用動力，但各醫院對於商業化 Car-T 仍處於低水平使用階段，主要受制於現有保險政策使得醫院處於虧損狀態和臨床醫生有相對更多的將患者轉到臨床的選擇。

目前的市場還沒有充分了解醫保政策對於醫院使用 Car-T 積極性的影響。一來是由於美國醫保尤其是 Medicare 和 Medicaid 的複雜性，二來是 Car-T 療法尚處在積極進入各國醫保的階段，市場更為關注增量市場的前景，但是了解美國醫保對於 Car-T 推廣的影響有助於我們正確推演未來產品放量的推動力與可能。目前，美國的醫保體系主要由三部分組成：一是針對退伍軍人、現役軍人、印第安人等建立的公費醫療體制；二是政府舉辦的 Medicare 和 Medicaid，另外也有州政府主辦、面向兒童的兒童健保（State Child Health Insurance Program，簡稱SCHIP）；三是商業醫保。在 Car-T 報銷上，由於商保也極大程度受到 Medicare和 Medicaid 影響，Medicaid 目前基本不涵蓋，我們將重點分析 Medicare 的基本情況。

Medicare 包括四個部分，分別為住院保險（PartA）、門診保險（PartB）、商業醫保公司提供的醫保優勢項目（PartC）以及 2006 年 1 月開始實施的處方藥計劃（PartD）。

CAR-T 療法的標價本身就很高，從 37.3 萬美元到 47.5 萬美元不等，但是醫院在提供治療時會產生其他費用，而這部分住院費用會根據病人的情況（是否發生不良反應）從數萬美元到數十萬美元不等。目前，CMS 規定 Medicare 通過newtechnologyadd-onpayment（NTAP）向醫院償還 CAR-T 療法的費用，用其中住院與門診治療的報銷又有所不同,並且 2019 年 10 月起 CMS 已將 B 部分的報銷級別確定為 Car-T 的批發成本+6％。

在住院情況下，基本上，CART 細胞療法的基本報銷為 24.25 萬美元。然後，醫院可以申請所謂的 outlier payment，該筆費用可以償還部分剩餘費用，但少於剩餘費用的 80％。在這種系統下，醫院每次管理 CART 細胞都會損失數萬到數十萬美元，具體損失將依具體住院費用而定。

在門診的情況下，醫院將獲得WAC加上6％（如Yescarta為37.3萬+2.238）。如果患者在注入 CART 細胞療法後三天內住院，則 CMS 的三天規則會將報銷費率轉換為住院費率。不受 DRG 管理的的癌症中心將根據不同的方法獲得報銷，並且適用不同的指南。

總體而言，在目前的 MediCare 還款模式下，每次 CAR-T 治療，醫院基本都處於虧損狀態，最多可能損失 30 萬美元。大多數醫院即使在虧損的情況下仍然使用Car-T，除了出門科研和證明自身能力的需求，也是基於 Car-T 令人嘆服的療效，大部分適合 Car-T 的患者都經受過了化療或其他治療，本身體質已經較弱，而Car-T 能夠給予這些患者重生的機會。

6.3 臨床試驗對商業化 Car-T 產品產生一定替代效應

我們分析影響醫生選擇商業化Car-T產品的另一個原因是Car-T臨床入組對於醫生而言的替代選擇性。臨床上醫生對於病人治療方案的確立除了考慮病人的身體狀態還需考量病人的經濟能力，臨床上往往存在一些除了 Car-T 無藥可用但自身經濟能力不足的患者，出於救人優先的考量，醫生往往會建議患者入組臨床試驗，尤其是目前 Car-T 產業仍處於積極申報階段，有大量臨床試驗開展，這就使得醫生可以在降低患者經濟負擔（進入臨床試驗一般無需支付 Car-T 產品的費用，僅需支付住院費用，美國平均為醫保前 5-10 萬美元，國內約 15 萬元）的同時，達到救治的目的。目前，美國約有 25%左右的病人被轉到臨床試驗。以 3 月 13 日的數據為例，全美正在進行 121 例 Car-T 相關臨床試驗，其中實體瘤 34 例、血液瘤 80 例，共招募 6917 人，其中血液瘤 5295 人，實體瘤 1622 人。假設招募實驗中有 60%患者使用 Car-T，實驗招募成功率 70%，則血液瘤 3 月 13 日正在招募患者人數為 2224 人。由此可見，由於 Car-T 行業正處於高速申報期，大量企業正處於將研發品轉為產品的階段，導致了臨床試驗豐度較高，從而增加了醫生的可選擇性，因而影響了醫生對商業化 Car-T 產品選擇。

6.4 Car-T 生產銷售過程中有一定損耗

由於 Car-T 產品本身複雜性以及患者本身體質導致 Car-T 生產過程中損耗較大，也為後續進一步將成本轉化為銷售留下了空間。Car-T 的患者往往本身經歷過了多次化療和藥物治療，本身免疫系統已經受到了一定傷害，血液中淋巴細胞數量很可能達不到 Car-T 製備的要求，同時 Car-T 生產耗時，有部分患者在等待 Car-T製備的過程中病情惡化至不適合 Car-T 治療甚至死亡。經驗上，這部分患者占比約占 8%左右。同時，由於 Car-T 身纏複雜，生產過程中可能造成例如污染等各種問題，導致產品不符合生產標準從而無法一次輸送給患者，根據 Zuma-1 試驗，各類生產問題導致的失敗占比約 10%。

6.5 不應對吉利德減值過分擔憂

關於市場關於吉利德近期對於 Kite 惰性非霍奇金淋巴瘤 8 億美金減值的擔憂，我們認為市場悲觀的情緒是對本次減值的過分解讀。我們的理由如下：

首先，吉利德對於 Kite 的收購本身就帶有溢價。吉利德作為一家 1989 年成立的較為年輕的醫藥巨頭，其一向以對創新的不懈追求和激進的作風著稱。收購 Kite時其本身就受到 HCV 市場下滑的挑戰，渴望收購新增長點，加之其一貫的慷慨作風，也不奇怪 Kite 交易有一定的泡沫；

其次，Kite已經就治療成人復發或難治性地幔細胞淋巴瘤MCL 向FDA提交了BLA，雖然 MCL 本身是罕見病，但其 Car-T 在慢性淋巴細胞白血病 CLL 和多發性骨髓瘤MM 等適應症上的突破有一定意義；

然後，我們要考慮吉利德收購 Kite 時是為了爭奪首個獲批的機會，爭奪一個全新行業領導者地位與普通開發一個藥的商業模式是不同的。由於基因治療領域仍然是新興領域，因此迅速獲得人才，專業知識和經驗至關重要。對一個全新的且馬上可以見到前景的領域，速度遠比省錢來得重要，通過集中精力收購一個平台來支持各種治療方法、聚集行業人才將項目快速推向臨床、乃至上市，遠比節約經費自己一步步研發或慢慢討價還價來的划算。而且，我們應認識到基因治療尚是一個不成熟的製造業，必將迫使早公司押注一些資金進行製造工藝的發展，並且可能涉及未經商業證明的技術，這就導致了前期企業的投入必然遠高於行業規模化後的成本，所以一般早期公司在後期往往會對資產有一定的減值。當然，這些公司早期也可以通過創新帶動股價上升獲得不錯的報酬。

7、 春與青溪長，看好 Car-T 產業長期發展

儘管 Car-T 產業仍面臨這諸多難題需要解決，但我們長期看好產業發展的趨勢，特別是在中國市場，有望出現行業領軍企業，理由如下：

7.1 美國市場銷售將隨獲批醫療機構增加逐步增長，治療方式切合中國醫療體 系

我們在前文已經論述 Car-T 的銷售額與有資格治療的醫療機構數量高度相關，目前 FDA 出於安全性的角度嚴格規定了 Car-T 的使用場所。隨著醫生教育的不斷加強以及臨床醫生對於 Car-T 副作用更加了解，不良反應的治療將更為成熟，產品會變得更加可控，預計 FDA 會逐步降低門檻，對會有越來越多的美國中部地區綜合醫院及部分有能力的腫瘤診所獲批使用 Car-T。在美國占分級醫療系統中絕大多數的診所將會給 Car-T 在美國市場的放量提供堅實的基礎。

中國醫療體系可能更適合 Car-T 銷售模式。在中國醫療市場，由於大型公立醫院在公共醫療中占據著絕對比重，且大型公立醫院各個科室基本沒有明顯短板，近年來醫院信息化的推進等各方面因素為 Car-T 在中國市場放量提供了堅實的基礎。目前中國三甲醫院數共計 763 家，國家批准細胞臨床治療研究研究機構共118 家（其中醫院 106 家，軍隊系統醫院 12 家），且已有大量醫院具有了 Car-T的臨床經驗（在中國開展臨床數已超過美國）。預計今後將有更多的醫院報備臨床研究資格，數量眾多的有資格醫院將在 Car-T 產品正式獲批後為產品快速使用提供助力。同時，目前報備的臨床中大量是按照醫療技術類申報，隨著監管政策的逐步完善（如醫療技術類也需符合 GMP 標準等），只要未來 Car-T 商業化產品價格適合（例如等同骨髓移植費用），將有較多的醫院選擇商業化的 Car-T 產品。

7.2 Car-T 生產成本有望逐步下降，並且國產替代有空間

隨著通用型Car等技術的逐步成熟，以及上下游以及CDMO產業的逐漸成熟，Car-T成本有望下降，給國產替代留下空間。目前獲批的 Car-T 成本高昂主要是行業先驅者諾華和吉利德引領行業制定生產和放行標準，其在生產和檢驗中使用的設備如系統包括 DynabeadsCD3/CD28 細 胞 治 療 系 統 CTS 、 Elutra 、 CellSaver®5(Haemonetics)等均來自跨國公司，如 GE、賽默飛等，且其檢測流 程如 CAR-T 的鑑別和純度檢測、病毒檢測系統及殘留 DNA、殘留蛋白等的檢測均靠自己反覆摸索，造成了成本高昂。

後續，隨著 Car-T 產業逐漸成熟，上下游供應商逐步熟悉相關生產，相應設備、試劑有望實現降價。

同時，目前還未充分發揮作用的 CDMO 企業也將發揮作用，尤其是中國的 CDMO 將快速地發揮其作用。在早前 Car-T 發展階段，由於行業標準整體較低且監管理念尚未完全確立，市場上出現了大量的研發機構或企業，但整體起點較低，90%左右的企業在管理理念、註冊合規性及生產體系上存在缺陷，導致大量申報機構為的研究所、醫院及無藥品生產經驗藥品研發企業，出現了「上百個 IND、十指數批臨床」的現象。隨著監管的逐步完善，近期出台相關政策的出台，如《GMP 附錄-細胞治療產品》、《人用基因治療製品總論-中國藥典 2020》、《Car-T 產品質檢及非臨床研究要點》、《細胞治療產品研究及評價》等，將會有大量不合格的研發企業選擇 CDMO 進行生產，從而逐步發揮 CDMO 的作用。

7.3 Car-T 產業與細胞、基因治療產業發展相輔相成

Car-T 對整個細胞、基因治療產業的可持續性具有推動作用。目前，整個產業較為缺乏具備相應服務能力的 CMO/CDMO，包括質粒、病毒載體、CAR-T 細胞製備等。而 Car-T 生產所使用的設備與工藝對於其它類型的細胞、基因治療具有通用性，許多設備儀器可以相互轉化使用，從而一定程度上可以避免產業逐步成熟後生產過剩的問題，長期的資本成本有邊際著落。

7.4 Car-T 市場仍具有極大潛力

Car-T 市場仍具有極大潛力（為了簡化起見，我們僅計算中國市場作為參考）。CAR-T 產品的定價方面，諾華給出了 50 萬美元的高昂定價範圍，這是參照美國骨髓移植的費用而制定的價格。我們假定 Car-T 上市後有兩種定價策略，一種是參考骨髓移植在中國的費用 40 萬定價，在這種定價策略下 Car-T 主要通過市場滲透來實現收入，醫保可以參照目前骨髓移植大病保險的方式進行覆蓋，有能力的醫院基本都會使用該療法。在計算市場天花板時，我們假定 Car-T 能獲批多發性骨髓瘤及其他骨髓瘤，且其藥物經濟學上優於鞏固和維持治療的 VRd（來那度胺+硼替佐米+少量地塞米松）方案（Car-T 還未在中國定價，以美國價格做參考）。

我國 2018 年新增癌症人數為 380 萬人（血液瘤約占 9.9%），我們假定血液流中 T細胞異常增值引起約占 30%。其中急性淋巴細胞白血病中適合二線以下療法的患者約 20%，折算不適合 Car-T 治療及生產損耗後的預估治療滲透率 30%；骨髓瘤目前還無法治癒，常用的來那度胺等藥物只能延長患者的無進展生存期（PFS），國外臨床試驗顯示CAR-T療法對骨髓瘤療效顯著，假定適合Car-T患者約占30%，滲透率為 50%；非霍奇金淋巴瘤的一線用藥是利妥昔單抗+化療，療效較好，出現復發或轉移的比例在 40%左右，並預估 CAR-T 治療滲透率為 40%。

另一種定價為初始 100 萬定價，後受競品影響價格逐年下跌 10%，該種定價模式下，主要由有資質的醫院使用，預計該類醫院數量每兩年增加 30%、商業化產品滲透率 50%，且參照美國醫院治療病人人數情況，平均每家中國醫院第 1 年可治 療 30 位病人，之後由於產品降價、醫生經驗增加等因素逐年增長 25%。在此假 設上我們來推算 Car-T 獲批 6 年內的中國銷售額情況。

8、 相關公司情況介紹

如上，我們認為 Car-T 雖然遭受一定質疑與挫折，但仍具有光明的前景。特別是復興凱特報產後，宣布國內 Car-T 市場進入了龍頭確立的時代，兩類企業能跑出來形成上下游協同效應，確立產業龍頭地位：1、研發生產端具有優勢，能獲批報產獲得先發優勢的企業；2、能夠通過規模化顯著降低成本的企業。同時，由於 Car-T 產業生產的複雜性，以及所需原材料、設備的與其他細胞、基因治療產品具有通用性，可以極大的推動上下游產業的發展。我國生物藥產業將成為未來經濟轉型的支柱行業，且 Car-T 市場具有較大潛力，給予行業「增持」評級，建議關注 CAR-T 領域受益上市標的復星醫藥、金斯瑞、佐力藥業，未上市公司斯丹賽、華道生物。

1、復星醫藥（600169.SH/2196.HK）——力爭成為醫藥領域的航空母艦

復星醫藥業務領域覆蓋醫藥健康全產業鏈，業務發展立足中國本土並積極進行全球化布局。集團在戰略上也堅定地走創新、國際化道路。本集團在創新研發上持續投入，並在早期科研項目上採取多模式布局，包括與科學家成立研髮型企業、與國際知名企業成立合資/合作企業等；同時還發起設立主動孵化模式的平台公司，布局基因治療等新興領域。在國際化拓展上，除通過在成熟市場如美國、歐洲建立子公司，培育運營能力之外，也在非洲、印度等新興市場通過自建和併購等方式培育並形成市場及生產能力。

集團通過產品合作、市場權益許可的方式引入多項國內外先進、前沿產品/技術；與全球領先的 T 細胞免疫治療產品研發及製造企業 Kite Pharma（Gilead Pharma成員企業）共同打造的免疫治療產業平台復星凱特首個產品，目前合營公司復星凱特的益基利侖賽注射液（擬定）獲得國家藥監局藥品上市註冊審評受理，由於YesCarta 為從海外引進的成熟產品，在海外有大量臨床試驗，在國內僅需要做橋接臨床試驗，整體申報流程較快。本次申報的適應症為成人復發難治性大 B 細胞淋巴瘤治療（包括瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原發性縱隔 B細胞淋巴瘤（PMBCL）、高級別 B 細胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤轉化的 DLBCL）。

2、金斯瑞（1548.HK）——立足於世界舞台的中國傳奇

金斯瑞是全球最大的分子生物 CRO 公司之一。公司的產品和服務組合包括基因合成、寡核苷酸和多肽合成、蛋白生產、蛋白開開發，以及便捷、高通量設備及標準即售產品。公司 CDMO 平台為世界各地的製藥、生物科技、政府和學術機構提供端到端的生物製劑開發和發現服務。如公司的 SMAB (Single-Domain Antibody Fused to Monoclonal Ab) 雙特異性抗體平台由單域抗體融合單克隆抗體構成，SMAB 是天然的呈對稱的結構，具有對稱結構，工程化程度低，目前已獲得了國內外多家 Biotech 的關注與合作。

公司旗下傳奇生物專門為癌症患者提供細胞治療解決方案。傳奇生物與楊森國際（Janssen-Cilag International N.V.）聯合開發 B 細胞成熟抗原（BCMA）Car-T療法已分別在美國及中國順利開展臨床試驗，並於 2019 年 4 月獲得歐洲藥品管理局 EMA 優先審評的認定。根據 2019 年 12 月美國 ASH 會議公布結果，傳奇生物的靶向BCMA Car-T在美國進行的Ib/II期註冊臨床結果更新至中位觀察6個月，客觀緩解率達到 100%，顯示療效在同一靶點的 CAR-T 療法中最佳、同時臨床劑量只有競爭對手 Bluebird 的約 1/10。目前美國臨床二期已入組完成，同時三期研究也已啟動，預計 2020 年下半年提交美國上市申報。該療法獲得美國 FDA「突破性療法」認證，意味著在公司提交上市申請後有望於 3-6 個月內獲批。

3、佐力藥業（300181.SZ）-參股公司科濟生物 Car-T 技術碩果頗豐

參股公司科濟生物 7.85%的股權。科濟生物醫藥專注開展新型腫瘤免疫治療的探索與開發，成立於 2014 年 10 月 30 日，已開發出針對多種惡性實體腫瘤的嵌合抗原受體（CAR-T）細胞治療。科濟生物醫藥擁有一整套人源化抗體及全人抗體篩選平台。從雜交瘤平台和噬菌體文庫篩選得到的抗體通過進一步的優化來提高特性，如：抗體安全性、理化性質、功能特性及效力。秉承「科學創造，濟世救人」的理念，科技生物具有針對多種腫瘤靶點如 GPC3、CD19、BCMA、CLAUDIN18.2、EGFR/EGFRVIII 等 11 款 CAR-T 細胞治療產品，目前已經進入臨床試驗的有 5 項。2019 年，科濟生物取得諸多進展：1）FDA 授予其在研 CAR-T 細胞產品 CT053 再生醫學先進療法（RMAT）資格，用於治療復發/難治多發性骨髓瘤；2）ASH 年會展示 CT053 治療復發/難治多發性骨髓瘤的臨床研究結果，總緩解率（ORR）達到87.5% (21/24)，完全緩解（CR/sCR）的比例為 79.2% (19/24)。中位無進展生存期為 16.6 個月 (95% CI 10.1-18.8)；3）EMA）將公司 CAR-T 產品 CT053 納入優先藥物 PRIME 計劃；4）多發性骨髓瘤的全人 BCMA CAR-T 獲 FDA 孤兒藥資格認定與臨床許可；5）GPC3 靶向 CAR-T 細胞用於治療 GPC3 陽性實體瘤的 NMPA 臨床試驗許可。

4、斯丹賽-Car-T 技術已走在行業前沿

上海斯丹賽生物技術有限公司創立於 2009 年 8 月，主要從事前沿的 CAR-T 技術和基因編輯技術的研究和應用。斯丹賽是一個全球化的細胞治療公司，總部和生產基地設在中國上海，同時，公司在美國馬里蘭也設立研發中心。目前公司已經完成多輪融資，分別由軟銀中國、火山石、高特佳、鼎暉創投等知名投資機構投資，融資總額超過 3 億元人民幣。

在血液瘤臨床研究方面，斯丹賽的 ICTCAR003（白血病）和 ICTCAR014（淋巴瘤）產品分別已獲得了中國 CDE 和美國 FDA 的藥物臨床批件；在實體瘤臨床研究方面，公司完成了對 6 例晚期轉移的甲狀腺癌、結直腸癌、攝護腺癌受試者的評估並觀察到 4 例受試者達到了部分緩解，1 例接近完全緩解，客觀緩解率達 83%，在全球 CAR-T 企業披露的臨床研究數據中遙遙領先。目前也正在與 FDA 進行溝通，即將進行 IND 申報。公司申請了 150 餘項國際專利，且超過 20 項專利已經獲得了包括美國、歐盟、中國、日本等國家和地區的授權，目前在 CAR-T 細胞治療領域中已走在行業前沿。公司計劃於 2021 年在美國納斯達克上市。

5、華道生物——讓 Car-T 飛入尋常百姓家

華道生物是位於上海浦東張江高科技園區的一家專業從事細胞免疫治療的高科技生物醫藥公司。公司的 CAR-T 細胞製品生產全產業鏈生產體系，涵蓋工程菌發酵、質粒純化、病毒包裝、病毒純化、T 細胞獲得、T 細胞轉染和 T 細胞擴增收穫冷凍等全部相關工藝，並嚴格按照現行 GMP 設計及管理。

華道生物具有在全球獨創性與自主智慧財產權的 CAR-T 細胞製備生產全產業鏈生產體系。該體系由全自動全封閉細胞生產設備、相關配套耗材、智能化液氮冷鏈轉運設備、智能化細胞藥物液氮存儲設備和 GMP 標準生產管理系統組成，智能高效，並具有顯著的成本優勢，有望將 Car-T 治療價格降低到 20 萬元以內。

……

（報告來源：財通證券）

獲取報告請登錄未來智庫www.vzkoo.com。

立即登錄請點擊：「連結」