三陰性乳腺癌是乳腺癌中最少見的類型，大概只占10%，但這是最讓人頭痛的一類。一方面，它激素受體或HER2都是陰性，因此內分泌治療和HER2靶向治療對它都無效，一般只能靠化療藥物，效果不理想。另一方面，它又恰巧是所有乳腺癌中最惡性的一種，發展迅速，容易轉移和復發。40歲以下的乳腺癌患者只占患者總數的5%，但由於這類患者里三陰性比例最高，因此整體復發率比40歲以上患者要高。
雖然三陰性乳腺癌（TNBC）目前仍然難以治療，但是精準醫學指導下的乳腺癌靶向和免疫治療已成為大勢所趨，一波巨浪已經改變了三陰性乳腺癌（TNBC）的治療前景，基於三陰乳腺癌的分子分型，已經有獲批的靶向和免疫治療藥物，還有一些臨床試驗結果非常振奮人心，其包括抗PD-L1抗體，PARP抑制劑和新型的抗體-偶聯藥物,可有效改善三陰乳腺癌患者的預後。
1免疫檢查點抑制劑
2019年3月8日，美國FDA加速批准羅氏旗下GENETECH公司研發的PD-L1單抗藥物阿特珠單抗(Atezolizumab)聯合化療（白蛋白紫杉醇）一線治療無法切除的局部晚期或轉移性PD-L1陽性的三陰性乳腺癌(TNBC)，這是三陰性乳腺癌首個獲批的免疫療法。
結果顯示，阿特珠單抗顯著降低疾病進展或死亡的風險40％，中位無進展生存期分別為7.2個月 vs. 5.5個月。在PD-L1陽性人群中，聯合治療組中位PFS為7.5個月，對照組為5個月，差異有顯著性。在12.9個月的隨訪中，PD-L1陽性患者的中期分析顯示，總生存顯著延長(25.0個月vs. 15.5個月)，結果令人鼓舞。原文連結：重磅！總生存期提高61.3%！全球首款乳腺癌免疫療法獲批上市！
需要注意的是，PD-L1的狀態在三陰乳腺癌患者的一線治療決策中起著重要作用，在開始一線治療之前一定要先進行PD-L1檢測。如果大家不清楚檢測流程可以直接致電醫學部或掃描文末二維碼在線諮詢。
2抗體偶聯藥物
目前，已有多種新的抗體-偶聯藥物（ADCs）被證實用於已經過多種治療的轉移性乳腺癌患者時仍能獲得很高的緩解率。正在研發的這些抗體中，大部分以三陰性乳腺癌（TNBC）的細胞表面標誌物TROP-2、LIV1、HER2和HER3作為靶點。
01疾病控制率45%！Sacituzumab Govitecan成為三線主力！
sacituzumab govitecan（IMMU-132），一種新型抗體 - 藥物偶聯物，由SN-38（伊立替康的活性代謝產物）與靶向滋養層抗原-2（Trop-2）的人源化單克隆抗體偶聯組成。Trop-2在許多上皮癌中過度表達，並且與侵襲性腫瘤生長和低存活率相關。[它]在超過95％的三陰性乳腺癌中過度表達，因此它是一種在三陰乳腺癌中普遍表達的抗原，sacituzumab govitecan能夠將更高劑量的化療藥物輸送到癌細胞，同時幫助保護正常細胞。
2016年2月，FDA授予了IMMU-132突破性藥物地位，因為它挑戰了史上最難治的腫瘤之一—三陰乳腺癌，而且是多線治療失敗的患者，一半以上的患者接受過5種藥物的治療，臨床控制率還達到驚人的70%。
在本次大會上，IMMU132更新了針對三陰乳腺癌的臨床數據：作為三線治療方案，IMMU132的有效率高達33.3%，疾病控制率高達45%，74%的患者至少出現過一次腫瘤縮小！
臨床設計：
108位三陰乳腺癌患者，59%的患者至少用過4種藥物治療之後失敗。
結果顯示：IMMU132的有效率高達33.3%，疾病控制率高達45%，而且74%的患者至少在一次CT檢測中發現了靶病灶縮小；一旦有效，IMMU132的療效持續時間7.6個月；所有患者的無進展生存期5.5個月，中位生存期高達12.7個月。
這張圖從治療開始到疾病進展的客觀反應，截至數據發表時，有6名患者持續緩解。垂直虛線表示在6個月和12個月時的反應，這對於轉移性三陰性乳腺癌患者有意義重大額改善。
108例轉移性三陰性乳腺癌患者的無進展生存期
不良反應：
3級以上副作用主要包括中性粒細胞減少（39%），白細胞減少（16%），貧血（14%）和腹瀉（13%）。
基於這些研究結果，2019年12月，FDA接受了Sacituzumab govitecan的生物製劑許可證申請（BLA），同意將其用於轉移性TNBC患者的治療，且這些患者在接受本藥物治療前需要接受過至少2次轉移性疾病的治療。
針對Sacituzumab govitecan的第三階段的ASCENT試驗（NCT 02574455）目前也正在進行中，計劃與現階段轉移性TNBC患者的常規治療療效進行比較。該試驗已經招募到了529例患者，預計將於2020年報告結果（NCT 02574455）。目前，若Sacituzumab govitecan的BLA成功獲得批准，那麼該藥物很有可能加速上市，我們共同期待這款藥物能夠早日進入臨床改善三陰性乳腺癌患者的預後。
02Ladiratuzumab Vedotin
Ladiratuzumab vedotin（SGN-LIV1A）是由一種抗LIV-1受體通過可由蛋白酶裂解的連接物連接到微管破壞劑組成的抗體偶聯藥物。
一項將Ladiratuzumab vedotin與PD-1抑制劑Pembrolizumab（Keytruda）聯合治療局部晚期或轉移性TNBC患者的Ib/II期研究結果顯示，對於26名患者進行評估，聯合治療的ORR為54%（95%CI，33.4%-73.4%）。值得一提的是，根據研究人員報告，超過90%的患者腫瘤大小有一定程度的下降。
目前Ladiratuzumab vedotin的聯合用藥效果仍然在Ⅰ/Ⅱ期研究中進行評估。這項研究計劃納入97例患者，預計完成日期為2020年5月（NCT 0310957）。我們期待它即將公布的新結果。
什麼是抗體偶聯藥物？
介紹到這裡，很多並有可能還不知道什麼是抗體偶聯藥物，在這裡給大家科普下，抗體偶聯藥物（Antibody–drug conjugates (ADCs)）可以定義為藥物前體，抗體能夠識別表達腫瘤抗原的靶點，並通過連接子與細胞毒素的「彈頭」偶聯形成針對腫瘤細胞的靶向遞送系統，通俗的說，就是一支箭後面帶了兩個重磅炸彈，箭頭瞄準靶標，炸彈炸毀靶標。在理想狀態下，該藥物前體在系統給藥時不具有毒性，而當ADC藥物中的抗體與表達腫瘤抗原的靶細胞結合、整個ADC藥物被腫瘤細胞內吞後，小分子細胞毒素組分將以高效活性形式被足量釋放，從而完成對腫瘤細胞的殺傷。
圖1. 抗體偶聯藥物結構模式
那麼其實可想而知，一個理想的ADC藥物需要四個部分的完美結合：
·抗體（靶點）的選擇：針對腫瘤特異（相關）性抗原，較高的表達水平，良好的內吞效率、良好的抗原親和力、無免疫原性、藥物可及性；
·連接臂的選擇：血液循環中保持穩定，在細胞內快速解體，高效釋放毒物；
·連接方式：定點偶聯，產生均一的抗體偶聯物；
·毒素分子：一般要求毒素毒性足夠強，達到單使用使IC50<1nmol；足夠的水溶性及血清中的穩定性；毒物的作用靶點位於細胞內。
3PARP抑制劑
大約20%·25%的三陰性乳腺癌患者存在胚系BRCA突變，這部分患者可能會獲益於PARP抑制劑。
OlympiAD和EMBRACA試驗
2018年1月，FDA批准olaparib（奧拉帕尼 Lynparza）用於治療轉移性BRCA基因突變型HER2陰性乳腺癌。如果接受過內分泌治療或不適合進行內分泌治療，那麼BRCA 陽性患者可考慮進行olaparib治療。
在2018年10月，FDA批准了talazoparib（他拉唑帕尼Talzenna）用於有害或疑似有害生殖系BRCA突變，HER2陰性局部晚期或轉移的患者乳腺癌。
veliparib和BROCADE3試驗
在BROCADE3（NCT02163694）中，將509例先前治療過的轉移性三陰性乳腺癌的BRCA陽性患者隨機分配為2：1，接受veliparib加卡鉑/紫杉醇或安慰劑加卡鉑/紫杉醇。結果顯示：veliparib組的PFS中位數為19.3個月，而安慰劑組為13.5個月。在3年時，veliparib組的PFS為26％，而安慰劑組為11％。
因此，對於BRAC突變HER2陰性的進展期三陰性乳腺癌患者，接受veliparib更能獲益。
4新輔助治療
2020年2月27日《新英格蘭醫學雜誌》發表的一項最新研究顯示，針對三陰性乳腺癌患者，採用免疫療法可以大大降低疾病復發的風險。
這項代號為KEYNOTE-522的國際試驗招募了來自21個國家181個醫學中心，1174名II期和III期三陰性乳腺癌患者，2/3的患者接受了最佳的化學療法聯合免疫治療藥物pembrolizumab（派姆單抗，keytruda），以在手術前縮小腫瘤。1/3的患者僅接受了化學療法加安慰劑。手術後，患者繼續接受單獨的免疫療法或安慰劑。
結果顯示：
- 選取第一批602例患者作為研究對象，pembrolizumab組（401例）和安慰劑組（201例）的病理完全緩解率分別為64.8% vs 51.2%。即使是PD-L1表達的亞組，pembrolizumab組仍舊優於安慰劑組。
- 第二次中期分析首次進行無事件生存評估，中位隨訪15.5個月，兩組入組患者均未達到中位無事件生存。
- pembrolizumab組784例患者中有58例（7.4%）發生無事件生存事件，而安慰劑組390例患者中有46例（1.8%）發生無事件生存事件。在18個月時，pembrolizumab組的無事件生存率為91.3%，而安慰劑組為85.3%。
- 在新輔助治療階段，pembrolizumab組中76.8%的患者發生與治療相關的≥3級不良事件，而安慰劑組中發生不良事件的比例為72.2%。與治療相關的嚴重不良事件分別為32.5%和19.5%。
5破除難治魔咒，三陰乳腺癌迎來全新生存希望
當前研究發現這些抗體藥物結合物的有效率為30%到40%，能否將其提高到50%、60%、70%、80%，並進一步改善轉移性乳腺癌患者的預後，是全球科學家正在研發的重點，相信在不久的將來，免疫，靶向及新型抗體偶聯藥物在晚期三陰乳腺癌患者中應用價值將會更加清晰，或將重新定義並規劃乳腺癌的治療格局，為中國乳腺癌患者提供更多治療選擇。