昨天，劍橋大學Ravindra Gupta團隊在頂級醫學期刊《柳葉刀》旗下的《柳葉刀·HIV》上發表重磅研究成果[1]。
經過長時間的隨訪，Gupta等確認 「倫敦病人」是世界上第2例被治癒的愛滋病患者。
「柏林病人」在2009年創造的奇蹟，時隔十多年之後，終於在另一個患者身上再現了。
論文封面
「柏林病人」Timothy Ray Brown先後身患愛滋病和急性骨髓性白血病。Gero Hütter醫生在挽救Brown的生命時，在Brown身上做了一個大膽的嘗試。2007年2月，Hütter醫生將一名攜帶CCR5-Δ32突變的捐贈者的骨髓，移植給了Brown。
讓Hütter團隊吃驚的是，大約3個月後，就在Brown體內檢測不到HIV病毒了[2]。之後這種狀態一直持續，而且Brown也不用再接受抗逆轉錄病毒藥物的治療。時至今日，Brown依舊無毒生存。
實際上，雖然Hütter團隊的研究成果讓世人震驚，但是背後的邏輯思路也不是不可以理解，只是沒想到真的就成了。
在背後支撐「柏林病人」擺脫愛滋病毒的是北京大學鄧宏魁教授在1996年發表在《自然》上的重要研究成果[3]：CCR5就是HIV病毒進入T細胞的主要受體（不是唯一）。
圖源：Science
隨後有大量的研究圍繞CCR5展開，科學家逐漸發現，CCR5有一種名為CCR5-Δ32的突變，該突變存在32對鹼基缺失，導致CCR5受體功能喪失。因為CCR5是HIV R5毒株感染所必需的，所以攜帶這種突變的人能夠在高風險暴露的條件下抵抗HIV感染。
這種突變多見於歐洲人中，雜合子等位基因頻率為10%，純合子約為1%，此前研究也表明，這部分人對HIV病毒具有較強的抵抗力，且雜合子人群對HIV的抗性不如純合子。
造血幹細胞移植治療愛滋病的機製圖（圖源：Nature）
雖然這個道理看上去很簡單，但是截至2020年3月之前，還沒有出現第二例被治癒的愛滋病患者。
直到2019年3月份，也就是一年前，Gupta團隊在《自然》上報導了一例和「柏林病人」情況類似的患者[4]。
Gupta團隊收治的這名患者就是前面介紹的「倫敦病人」。
這位「倫敦病人」同時身患愛滋病和霍奇金淋巴瘤。Gupta給這名患者移植了攜帶CCR5-Δ32純合突變的捐獻者骨髓，與「柏林病人」的治療方式一致。
骨髓移植的16個月之後，這位「倫敦病人」不僅霍奇金淋巴瘤好了，血液內也檢測不到HIV病毒。於是，在隨後的18個月中，「倫敦病人」停止了抗逆轉錄病毒治療。截至論文投稿時，「倫敦病人」體內都檢測不到HIV病毒。
不過Gupta等認為，「倫敦病人」的愛滋病病情在當時的情況下只能說得到了長期緩解，不能說是治癒，雖然他很有可能成為第二例被治癒的愛滋病患者。
「倫敦病人」的治療過程
時隔12個月之後，Gupta等更全面地分析了「倫敦病人」的數據，就有了這篇研究成果。
截至2020年3月4日，研究人員采用多種技術手段分析了「倫敦病人」的血液、腦脊液、腸組織和淋巴組織，均未檢測到有複製能力的病毒。
而且，移植的造血幹細胞在外周T細胞中維持在99%的比例。之前的數學模型分析表明，只要移植的造血幹細胞在外周T細胞中維持在80%的比例，治癒的可能性就是98%；如果占比超過90%，治癒的可能性就是99%。
數模計算治癒機率圖
基於以上數據，Gupta等認為，「倫敦病人」的愛滋病被治癒了。
時隔近11年之後，第二例被治癒的愛滋病患者終於誕生了。
至於「倫敦病人」的後續情況會如何，Gupta等在論文的末尾表示，他們仍會持續監測「倫敦病人」體內的病毒載量。在隨後的2年半內，每年會檢測兩次；再後面的5年內，每年檢測一次。
總的來說，這個研究再次證明：移植CCR5-Δ32純合突變的造血幹細胞治療愛滋病是有可能實現的。這在沒有治療HIV感染的特效藥和預防HIV感染疫苗的今天，對於愛滋病患者而言是個可靠的希望。
雖然直接移植攜帶CCR5-Δ32純合突變捐獻者的骨髓不可能大面積推廣，但是，用基因編輯技術敲除造血幹細胞的CCR5，然後再移植給患者，還是很有希望的，畢竟中國科學家已經在這個領域做出了重要的研究成果[5]。
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參考資料：
[1].https://www.thelancet.com/journals/lanhiv/article/PIIS2352-3018(20)30069-2/fulltext
[2].Hütter G, Nowak D, Mossner M, et al. Long-term control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 stem-cell transplantation[J]. New England Journal of Medicine, 2009, 360(7): 692-698.
[3].Deng H K, Liu R, Ellmeier W, et al. Identification of a major co-receptor for primary isolates of HIV-1[J]. Nature, 1996, 381(6584): 661-666.
[4].Gupta R K, Abdul-Jawad S, McCoy L E, et al. HIV-1 remission following CCR5Δ32/Δ32 haematopoietic stem-cell transplantation[J]. Nature, 2019, 568(7751): 244.
[5].Xu L, Wang J, Liu Y, et al. CRISPR-edited stem cells in a patient with HIV and acute lymphocytic leukemia[J]. New England Journal of Medicine, 2019, 381(13): 1240-1247.
本文作者 | BioTalker