人到中年，危機重重。家庭事業上的重擔不說，身體上也容易出現各種問題。就連肚子上的小肥肉也開始不聽使喚，脂質周轉率下降，啤酒肚一天天起來，想減肥使勁運動也很難減下來。
至於脂質周轉率怎麼下降的，怎麼去解決這個問題，恐怕還要看無處不在的免疫系統。
近日，耶魯醫學院的Christina Camell和Vishwa Deep Dixit等研究發現，隨著年齡的增長，內臟脂肪中的組織駐留B細胞會擴增，造成脂肪代謝障礙。而耗竭B細胞或者通過IL-1R抗體抑制B細胞增殖，都能增加脂質分解。這一研究發表在Cell Metabolism上[1]。
（來自pixabay.com）
這人年紀大了，什麼都不好用，就連身上作為能量儲備的肥肉，也只能儲存不管備用，維持身體穩態的功能大大下降。冷的時候不產熱，餓的時候不供能，倒是專注於引起炎症，造成胰島素抵抗等等健康危害[2]。
這下，胖子們抗寒耐餓的優勢也沒了。而且這脂肪不產熱不供能，也就難以消耗。減肥本就困難，要把這些頑固的肥肉減掉更是難上加難。所以說，減肥還是要趁早啊。不過這些脂肪為什麼老了就消耗不動了？
（來自pixabay.com）
脂肪要燃燒可不是自己隨便燒的，交感神經和交感神經周圍的神經相關巨噬細胞共同調控了這一過程[3,4]。在之前的研究中，Dixit等發現，小鼠衰老後，內臟脂肪中的巨噬細胞數量減少，還呈現出衰老樣的表型，Nlrp3炎性小體表達增多了[5]。
這個Nlrp3炎性小體可不簡單，它是先天免疫細胞的細胞內模式識別受體，可被多種損傷相關的標誌物激活[6]，與多種年齡相關疾病有關[7]。老年小鼠中，Nlrp3的增多讓交感神經分泌的燃脂信號都被巨噬細胞吃掉了，阻止了周圍脂肪細胞的脂質分解，是年齡相關炎症和代謝紊亂的主要調節因子之一[5]。
除了巨噬細胞，B細胞也是脂肪組織中常駐的一種免疫細胞。研究人員在比較年輕和老年小鼠的白色脂肪組織時發現，除了巨噬細胞減少，B細胞的數量也出現了顯著的變化。老年小鼠白色脂肪中的組織駐留B淋巴細胞幾乎是年輕小鼠的10倍。
老年小鼠內臟脂肪中的淋巴管（紅色）和B細胞（綠色）
而且，這些多出來的B細胞都屬於一個叫做年齡相關B細胞（ABCs）的B細胞亞群，與年齡相關疾病和炎症有關。位置上，B淋巴細胞增多也只出現於跟代謝疾病關係最為密切的內臟脂肪之中，皮下脂肪的B細胞數量沒什麼變化。這些內臟脂肪里的B細胞與代謝疾病有怎樣的關係？
為了明確內臟脂肪B細胞的作用，研究人員向小鼠的內臟脂肪中注射了CD20抗體，去除脂肪中的B細胞。內臟脂肪B細胞耗竭後，小鼠的體重沒什麼變化，內臟脂肪也沒減少，但代謝情況卻改善了不少，胰島素敏感性顯著提升了。
進一步研究發現，在禁食24小時的老年小鼠中，耗竭了B細胞後，跟脂肪代謝有關的脂肪甘油三酯酶和激素敏感性脂酶的水平都升高了，在異丙腎上腺素刺激下的脂質分解也顯著增多，扔到4℃的冰箱裡挨凍時，更是能像年輕小鼠一樣保持住核心體溫，不怕冷了。
B細胞耗竭後，老年小鼠又不怕冷了
至於這些內臟脂肪里的B細胞是因何擴增的，研究人員發現，它們中不少都和脂肪里的巨噬細胞有著密切的接觸，而在敲除了Nlrp3的小鼠中，內臟脂肪B細胞隨年齡增長的擴增也消失了。
又是Nlrp3！
更深入的研究顯示，Nlrp3的激活導致促炎細胞因子IL-1b和IL-18的釋放，而脂肪B細胞上恰恰就有IL-1的受體。而阻斷了IL-1受體也能減少脂肪B細胞的數量，增加脂質分解，且對脾臟等其它部位的B細胞的數量和增殖都沒有影響。
只減少內臟脂肪里的B細胞，看來阻斷IL-1R或許能成為治療老年代謝病的一個好方法。
此外，論文通訊作者Dixit還補充道：「還有一些免疫治療藥物可以在某些癌症中耗竭B細胞。這些藥物也可以用來測試它們在減少老年人代謝疾病方面的有效性。」
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參考文獻：
1. CAMELL C D, G NTHER P, LEE A, et al. Aging Induces an Nlrp3 Inflammasome-Dependent Expansion of Adipose B Cells That Impairs Metabolic Homeostasis[J]. Cell Metabolism, 2019.
2. Stout M B , Justice J N , Nicklas B J , et al. Physiological Aging: Links Among Adipose Tissue Dysfunction, Diabetes, and Frailty[J]. Physiology, 2017, 32(1):9-19.
3. Bartness T J, Liu Y, Shrestha Y B, et al. Neural innervation of white adipose tissue and the control of lipolysis[J]. Frontiers in neuroendocrinology, 2014, 35(4): 473-493.
4. Pirzgalska R M , Seixas E , Seidman J S , et al. Sympathetic neuron–associated macrophages contribute to obesity by importing and metabolizing norepinephrine[J]. Nature Medicine, 2017.
5. Camell C D , Sander J , Spadaro O , et al. Inflammasome-driven catecholamine catabolism in macrophages blunts lipolysis during ageing[J]. Nature, 2017.
6. Schroder K, Tschopp J. The inflammasomes.[J]. 2010, 140(6):821.
7. Bauernfeind F , Niepmann S , Knolle P A , et al. Aging-Associated TNF Production Primes Inflammasome Activation and NLRP3-Related Metabolic Disturbances[J]. The Journal of Immunology, 2016:jimmunol.1501336.
頭圖來自pixabay.com
本文作者 | 孔劭凡