「神藥」他汀的作用可不少，除了老本行降血脂之外，還可能具有預防AD和抗癌的作用。研究顯示，與癌症關係最為緊密的基因p53突變，會讓甲羥戊酸途徑失控，而這也正是他汀的作用靶點。
不過他汀抑制住了甲羥戊酸途徑之後，又是怎麼讓癌細胞死亡的？最近一項研究顯示，那些癌細胞可能是活活餓死的。
不久前，約翰霍普金斯大學的Zhihua Jiao和Peter Devreotes等研究發現，兩種他汀類藥物——匹伐他汀和氟伐他汀，通過抑制甲羥戊酸途徑，導致細胞中香葉基香葉醯二磷酸（GGPP）的耗盡，抑制了癌細胞的大胞飲，讓癌細胞無法獲得足夠的營養而餓死。這一研究發表在PNAS上[1]。
大胞飲
（來自gfycat.com）
癌細胞的生存和遷移，聽起來像是八竿子打不著的兩件事，不過在基因層面上，這兩件事的關係好像還挺緊密。一些癌細胞中經常突變的原癌基因和抑癌基因，比如Rap、Ras、PTEN等等，就對癌細胞的生存和遷移都有影響[2]。
在一種模式生物盤基網柄菌中的研究也顯示，這些基因控制著細胞骨架網絡的活動，伸出偽足、大胞飲等活動，都要受到這些基因的影響[3]。
大胞飲，這不正是癌細胞增強適應性的技能之一嗎？比如普遍攜帶KRAS突變的胰腺癌，大胞飲就十分活躍，可以不斷的從細胞外攝取蛋白質，獲得谷氨醯胺等重要的營養物質，成為癌中之王。那針對這些影響大胞飲的基因，會不會能找出一些新的抗癌藥？
（來自wikimedia.org）
研究人員敲除了盤基網柄菌中的抑癌基因PTEN，對FDA已經批准的藥物進行了高通量篩選。在接受測試的2560種藥物中，有7種對PTEN缺失的盤基網柄菌的生長或細胞極性產生了顯著的影響。其中效果最明顯的是兩種他汀類藥物——氟伐他汀和匹伐他汀。
在敲除了PTEN的乳腺癌細胞中，氟伐他汀和匹伐他汀也讓癌細胞從最初的紡錘形逐漸變形，在48~72小時內凋亡，而對PTEN基因正常的癌細胞沒有影響。
PTEN缺陷細胞在他汀作用下變形凋亡
他汀是一類廣泛使用的降脂藥，通過抑制HMG-CoA還原酶，減少甲羥戊酸和膽固醇的合成來降低血脂[4]，而補充甲羥戊酸也能阻止他汀對癌細胞的毒性。進一步研究顯示，他汀減少了細胞中香葉基香葉醯二磷酸（GGPP）水平，阻礙了癌細胞里的香葉基香葉醯修飾，進而造成癌細胞的死亡。
缺少GGPP合成酶（GGPPS），無法合成GGPP的細胞，在GGPP水平低的培養液中，細胞運動明顯減少，最終停止，細胞表面形成的各種凸起也小了很多。而大胞飲的第一步就是要細胞伸出偽足，包裹住被吞的東西，細胞凸起小了，大胞飲是不是也少了？
低GGPP水平下，細胞表面凸起變小
果然，研究人員發現，PTEN缺陷的乳腺癌細胞，通過大胞飲攝取的蛋白本身就比野生型的少了46%，而匹伐他汀又進一步讓PTEN缺陷細胞的大胞飲攝入減少了41%，嚴重影響了癌細胞獲取營養物質。對野生型細胞的大胞飲，他汀則沒有作用。
為了應對大胞飲的減少和營養物質的缺乏，他汀作用下，PTEN缺陷型細胞只好通過自噬來獲取一些營養，自噬標誌物LC3-II水平明顯增加。但這也不過是苟延殘喘，最終還是被活活「餓死」。
匹伐他汀使PTEN缺陷細胞中自噬標誌物LC3-II水平升高
此外，對於KRAS的G12V突變引起的大胞飲增加，他汀也有很好的抑制效果。本身，引入了KRAS突變的乳腺癌細胞，大胞飲水平比野生型細胞高了87%。而在1μM和2μM的匹伐他汀作用下，KRAS突變細胞的大胞飲暴降64%和84%，而野生型細胞的大胞飲只分別減少了11%和17%。
目前，這一研究離臨床還有一定距離。在後續的研究中，論文通訊作者Devreotes計劃進一步探究他汀和GGPPS抑制劑對人體的影響。或許它們能成為一類新的抗癌藥。
編輯神叨叨
由奇點糕歷時3個月打造的音頻課程《小細胞肺癌8講》重磅上線啦～ 我們用8講的課程，幫您回顧了小細胞肺癌領域近30年來的重要探索和進展。只需80分鐘，即可縱覽小細胞肺癌領域的前沿學術進展。
此外，我們還準備了少量紙質版講義，購買課程後加主編微信即可免費申領，先到先得！
參考文獻：
1. Jiao Z, Cai H, Long Y, et al. Statin-induced GGPP depletion blocks macropinocytosis and starves cells with oncogenic defects[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2020, 117(8): 4158-4168.
2. Yamada K M, Araki M. Tumor suppressor PTEN: modulator of cell signaling, growth, migration and apoptosis[J]. Journal of cell science, 2001, 114(13): 2375-2382.
3. Miao Y, Bhattacharya S, Edwards M, et al. Altering the threshold of an excitable signal transduction network changes cell migratory modes[J]. Nature cell biology, 2017, 19(4): 329-340.
4. Larsson O. HMG-CoA reductase inhibitors: role in normal and malignant cells[J]. Critical reviews in oncology/hematology, 1996, 22(3): 197-212.
本文作者 | 孔劭凡