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藥物 「有效安全」是臨床患者治療的基礎訴求，藥物質量是臨床 「有效安全」使用的必須要求。因此，在我國帶量採購工作加速落地的今天，仿製藥一致性評價是核心保障。但由於藥物質量會受到生產工藝、製備劑型、藥代動力學等多個因素的影響，質量評估存在著多樣性和複雜性，往往需要更加科學的質量評價標準。尤其對於質量與臨床「療效」、 「安全」有高度相關性的窄治療指數類藥物，更是亟待完善及定製化質量評價標準，且在採購工作開展之前完善和建立起對應的監管體系。
窄治療指數藥物（Narrow Therapeutic Index Drugs，NTIDs）【1】是指用藥劑量或血藥濃度有小的差異，就可能導致嚴重治療失敗和/或藥物不良反應的藥物，其生產工藝及質量的微小差異都會直接造成安全性問題或療效缺失，用藥安全性和製藥企業的藥品質量之間的關係更加密切。
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帶量採購全面鋪開，一致性評價熱度再掀高潮
帶量採購工作利國惠民，為患者極大限度地提升了高質量藥物的可及性。隨著帶量採購工作的全面鋪開，一致性評價作為帶量採購的重要前提之一，廣泛受到行業內外人士的關注。
借鑑較早開展了仿製藥一致性評價的美日歐等國家相關政策及標準，結合國內藥品質量管理現狀，我們應堅持不懈地完善仿製藥質量一致性評價及對應的監管標準體系建設。尤其針對窄治療指數藥物等相對「特殊」的藥物類型，更應嚴格地制訂藥物目錄，科學性地根據目錄內不同藥物的藥學及臨床特點，相對獨立地完善全生命周期的質量管理標準及路徑規劃。
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一致性評價先行，NTIDs質量評價標準亟待完善
國外有研究顯示，NTIDs的不良事件發生率是非NTIDs的2倍【2】。NTIDs的用藥風險明顯高於非NTIDs【3】。如加拿大一份回顧性調查結果顯示，原研與仿製多西他賽用於治療乳腺癌患者時，導致Ⅳ級發熱型中性粒細胞減少、終止化療、使用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）的比例分別為56.3%、14.8%、28.8%與78.8%、26.4%、44.5%，反而使得仿製多西他賽組患者延長了住院治療時間、增加了G-CSF的費用，仿製多西他賽的價格優勢已不復存在【4】。我國，對637例住院病人地高辛血藥濃度監測結果顯示【5】，地高辛血藥濃度2.0ng/ml的占28.4%，表明低於和高於地高辛有效治療血藥濃度範圍（0.5-2.0ng/ml）達45.2%；對苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸鈉的血藥濃度監測結果【6】，同樣存在偏低/偏高現象，分別占50.0%/20.0%、15.4%/3.8%、44.2%/8.4%。血藥濃度過低影響治療效果，過高易出現毒性反應。NTIDs在我國臨床使用中，不安全現象仍普遍存在。
不同製藥企業的相同NTIDs因配方、製備工藝的不同，使得產品質量存在明顯差異。由於質量決定療效，為確保療效穩定，建議使用同一製藥企業的NTIDs。因為，有資料顯示病人服用不同製藥企業的等劑量地高辛片，其穩態血藥濃度差異可高達2倍【7】。房顫病人固定與替換（原研→仿製、仿製→原研、仿製→仿製）不同製藥企業的華法林對比研究結果顯示，更換製藥企業的病人，出血和血栓不良事件明顯增加【8】。德國一項研究顯示，癲癇病人替換不同製藥企業的丙戊酸鈉片、卡馬西平片等抗癲癇藥，更易導致癲癇發作，使得用藥風險上升超過30%【9】。針對606名醫生的調查結果顯示【10】，有88%的醫生更關注替換抗癲癇仿製藥後癲癇的發作，而且其中有66%的醫生觀察到了癲癇發作。這或許是美國康乃狄克、夏威夷、愛達荷、伊利諾伊、麻薩諸塞、北卡羅來納、田納西及德克薩斯等州規定不經處方醫生同意，藥師不能給病人替換仿製NTIDs的原因【11,12】。因此，在帶量採購醫改政策快速執行要求的大背景下，進一步科學地完善NTIDs質量個體化一致性評價標準，保證臨床用藥的安全性勢在必行。
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監管體系先行，NTIDs應建立獨立的監管標準
由於NTIDs的有效治療血藥濃度與中毒濃度接近，需要進行用藥劑量滴定和監測來確保用藥安全。監測顯示，地高辛、苯妥英鈉、卡馬西平及丙戊酸鈉血藥濃度不達標現象普遍存在，進而影響病情的控制【13,14】。如對所有多西他賽治療的患者應經常進行全血細胞計數監測【15】。所以，開展NTIDs治療監測，有助於及時調整用藥劑量，最終能讓多方獲益。但令人擔憂的是開展NTIDs血藥濃度常規監測的仍只是少數醫院。
在美國、加拿大、日本等國家均有獨立的NTIDs目錄，並有明確的質量評價標準，如一致性評價不能豁免生物等效性檢測，不適宜廠家之間直接替換，醫療機構建立確保NTIDs 用藥安全的藥物警戒管理措施等。
因此，我國在深化醫藥醫保改革的今天，必須要同步加速仿製藥一致性評價科學性標準化建立，也要配套相對完善和獨立的監管體系，才能最終實現「有效安全「的藥物供給保障。
此時恰逢第二輪帶量採購全面鋪開，各省市試點逐漸運行，針對窄治療指數藥物建立更為完善的仿製藥一致性評價體系和相對獨立的監管體系，保證我國仿製藥醫藥市場安全一事，或許也該提上日程了。
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[15] 原研多西他賽注射液說明書 2019年03月07日.
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