毛細血管滲漏綜合症是一種常見的臨床綜合徵，是由於各種致病因子造成毛細血管的內皮損傷，血管通透性增加，而引起大量血漿蛋白質、水分滲透到組織間隙，從而出現組織間隙的水腫、低蛋白血症、低血容量休克、急性肺水腫等表現的臨床綜合徵。下面我們通過一例病例來講解臨床中毛細血管滲漏綜合徵的診斷與治療。
病例資料
患者，男性，反覆發熱2月、發現縱膈及頸部淋巴結增大1月半。患兒於2019年12月11日無明顯誘因出現高熱伴眼瞼浮腫、面部皮疹，偶有咳嗽，口服阿莫西林克拉維酸鉀2天，體溫正常，眼瞼浮腫及皮疹緩解。12月20日再次出現持續高熱，2019年12月23日就診外院，檢查示EB病毒DNA陽性；外周血三系減少；CRP、轉氨酶、甘油三脂、D-二聚體、乳酸脫氫酶、血清鐵蛋白、sCD25均升高，纖維蛋白原降低；骨髓形態與流式均可見異常淋巴細胞；骨髓活檢可見吞噬細胞及異型大細胞；頭部+全脊柱+腹部MRI、肺部CT、心臟及腹部超聲回報：前中上縱膈占位性病變，37×33×50mm ，胸腹腔少量積液。予頭孢曲松、阿奇黴素、更昔洛韋聯合抗感染治療，發熱未見好轉，並出現右頸部淋巴結腫大。2019年12月25日行「右頸淋巴結活檢術」，病理回報: 吞噬現象明顯；較多大細胞CD30+、TIA-1+、GrB+、Perforin+、ALK(5A4)-；原位雜交示EBER散在少數細胞+；基因檢測Ig和TCR均未獲得克隆性重排。調整抗生素為美羅培南、替考、更昔洛韋聯合治療，患兒病情仍進展。2019年12月26日出現嚴重低蛋白血症、多漿膜腔積液、全身明顯浮腫及低血容量性休克，給予補液、血漿置換、血液製品輸注、胸腔引流等處置以維持患兒生命體徵平穩。2020年1月1日予VP-16+甲強龍治療以及強力抗細菌抗真菌治療，肺部情況好轉，炎症相關指標均較前明顯下降。但體溫正常四天後再次發熱，1月9日又出現左側頸部淋巴結進行性腫大，1月15日胸部CT示前中上縱膈占位（48×34×27mm）。1月19日行左頸淋巴結活檢，病理診斷：ALK陰性間變大細胞淋巴瘤。
從上述病例可看出，間變大細胞淋巴瘤可以高細胞因子血症起病。高細胞因子血症的具體表現，依程度不同，輕者表現為SIRS，進一步可能發展成噬血或毛細血管滲漏綜合徵。
由於對間變大細胞淋巴瘤並發高細胞因子血症的認識不夠，不少患者在診斷間變大細胞淋巴瘤之前，按感染處理，從起病到確診的一到兩月時間之內，用了大量的抗生素治療，還延誤了疾病的診斷。上述患兒也是如此，經歷從EB病毒感染、噬血到滲漏的2個月時間才得以確診。血液腫瘤科醫生對毛細血管滲漏綜合症都有感性的認識，接下來從組織學、病理生理學、病因、臨床表現到治療原則做全面的介紹。
一、什麼是毛細血管滲漏綜合徵？
毛細血管滲漏綜合徵（Capillary Leak Syndrome，CLS）是毛細血管內皮損傷、血管通透性增加，大量血漿蛋白包括白蛋白滲漏到組織間隙，引起組織膠體滲透壓增高從而引起全身性水腫、多漿膜腔積液、低蛋白血症、低血容量性低血壓，嚴重時可發生多器官功能障礙綜合徵（MODS）等臨床表現的一組綜合徵。
人體微循環由微動脈、毛細血管網和微靜脈組成，毛細血管是人體血液與組織進行物質交換的場所，由內皮細胞和基膜組成。
在電鏡下可以看到，毛細血管可以分成三類：連續毛細血管、有孔毛細血管和血竇。這三類毛細血管由於結構不同，通透性也有所不同。
毛細血管通透性是指物質通過毛細血管的能力。在正常情況下，毛細血管能透過水、電解質，氧氣、二氧化碳和脂溶性物質也可自由透過，而其他物質都是有選擇性的，比如毛細血管內皮細胞的孔能透過液體和一些大分子物質；內皮細胞的吞飲小泡可以幫助運輸一些液體；內皮細胞間有一定的間隙，間隙的寬度和連接緊密程度不同，決定了毛細血管的通透性不同。此外，基膜一般透不過一些大的分子，比如白蛋白是透不過去的。當基膜的連續性被破壞以後，可能會透過一些白蛋白。
除了毛細血管通透性的改變以外，還有一些物理因素決定滲出物質的多少，主要是指毛細血管內壓力以及血漿膠體滲透壓。在毛細血管的動脈端，毛細血管壓力增高與血漿膠體滲透壓降低可以促進血液中的物質滲透到組織間隙去；在靜脈端，促進滲出液重吸收的因素是血漿膠體滲透壓升高，而阻止重吸收的是毛細血管血壓。
總結一下，影響組織液生成增加的因素，主要有三個因素，決定因素是毛細血管的通透性，另外有毛細血管血壓，再就是組織膠體滲透壓。如果這三個因素都增高的話，組織液滲出就會增多，導致間質的水腫。
二、CLS的發病機制
那麼，為什麼會發生滲漏？在什麼情況下會發生滲漏？
01 誘發因素
滲漏的常見誘因有嚴重感染、創傷、重症胰腺炎、燒傷、體外循環術後、缺血後再灌注損傷等，另外一大類因素是合併高細胞因子血症的一類疾病，包括噬血細胞綜合徵（HLH）/巨噬細胞活化綜合徵（MAS）、細胞因子釋放綜合徵（CRS）、間變大細胞淋巴瘤（ALCL）、造血幹細胞移植並發的植入綜合症等。上述疾病的共性在於都要經過SIRS這一啟動環節。
02 SIRS的啟動
上述誘因激活單核巨噬細胞系統、內皮細胞、中性粒細胞，釋放大量炎性介質，介導免疫反應，引起SIRS。如果SIRS沒有被及時阻斷的話，它會一步一步地發展到噬血以致滲漏，導致多臟器功能的衰竭。
03 炎性介質的作用機制
首先，炎性介質損傷毛細血管內皮細胞，表現為細胞皺縮、細胞連接分離、細胞間隙增大、吞飲活動增強、內皮細胞出現跨胞漿孔道以及基膜斷裂等，導致毛細血管通透性增高；此外，炎性介質通過擴張微動脈、收縮微靜脈和毛細血管內皮細胞，致毛細血管內壓力增高、毛細血管滲漏加重，使本來不能通過毛細血管的白蛋白等膠體漏出毛細血管，進入組織間隙。白蛋白的滲漏是區分一般SIRS和毛細血管滲漏綜合徵的節點。
04 組織膠體滲透壓升高
一旦白蛋白滲到組織間隙就會引起組織膠體滲透壓的顯著升高，血管內水分迅速進入組織間隙，引起滲漏綜合徵一系列的臨床表現，包括間質水腫、漿膜腔的積液，有效循環血量下降。
05 組織缺氧
有效循環血量的下降，進一步導致組織缺氧，組織缺氧後，會導致一些臟器功能的衰竭，並反過來進一步損壞毛細血管內皮細胞，形成了一個惡性循環。
三、CLS的診斷標準
CLS是一個臨床綜合徵，沒有所謂的金標準，目前主要依靠病史、臨床表現和實驗室的檢查進行診斷。
CLS的臨床表現總結起來是「三少一多」特徵。「三少」是低血容量性低血壓、低白蛋白、血液濃縮三聯征，「一多」是全身的進行性水腫。具體表現為全身性進行性水腫、低蛋白血症、肺水腫、多漿膜腔積液、血壓及中心靜脈壓均降低、體重增加；常規補充小分子晶體液後水腫加重。若不及時處理或處理不當可發生MODS。
所以，治療上如果預防做得不好或處理得不及時，錯過治療的合適時機，最後發展到多臟器功能衰竭，病情可能就難以逆轉了。
四、CLS的臨床分期
CLS分滲漏期和恢復期。
滲漏期表現為全身毛細血管通透性增加，有效血容量不足，組織灌注不足，臨床表現為進行性水腫、多漿膜腔積液、低蛋白血症，如治療不及時易發展為MODS；到恢復期時，毛細血管通透性逐漸恢復正常，血漿膠體滲透壓逐漸增高，大分子物質回流，組織間液回流，血容量增加，臨床上表現為水腫消退，血壓、中心靜脈壓回升，如治療不當易出現急性左心衰、急性肺水腫。
五、CLS的治療原則
CLS的治療包括原發病治療、液體療法、使用腎上腺皮質激素改善毛細血管通透性、機械通氣改善氧供以及激素、托珠單抗、血漿置換等多種手段抗炎症介質。其中，液體療法是治療CLS的關鍵，應根據不同階段的病理生理特點選擇恰當的補液方式和液體種類：
SIRS階段：邊補邊脫的目的維持出入量平衡：1/2張晶體液1500~ 2000ml/m2/d；若出<入或出現低蛋白血症，可予血漿以提高膠體滲透壓，補液同時給予利尿、降顱壓等脫水處理，以預防肺水腫、腦水腫的發生；
CLS滲漏期：邊補邊脫的目的是維持有效循環血量。需要明確哪些能輸，哪些不能輸。一是晶體液：容易滲漏，不作首選；二是天然膠體，包括血漿、紅細胞、血小板等血製品可選。需要注意的是，白蛋白在CLS滲漏期也能滲透到組織間隙，加重間質水腫，應少用或不用；三是人工膠體，其中右旋糖酐、明膠體內半衰期短，擴容效果較差；中分子羥乙基澱粉分子量大，在血管內維持時間長（4~6h）,可提高血漿膠體滲透壓；還可堵塞毛細血管內皮細胞的裂隙和基底膜（堵漏）以及抑制中性粒細胞粘附聚集、減少氧自由基對內皮細胞的損傷，擴容效果好，可作為首選。
CLS恢復期：快脫慢補，避免發生急性肺水腫。
小結
對於毛細血管滲漏綜合徵，預防比治療更重要。早期預警，早期干預，以縮短危重期，避免MODS的發生。所謂的早期預警，早期干預指什麼呢？以CAR-T治療患者的CRS為例，在預處理後、CRS發生之前，控制好感染和溶癌，儘量使感染、溶癌和CRS錯峰出現；出現心率增快、出入量不平衡等CRS的早期表現時，及時給予邊補邊脫的液體療法，以維持有效循環血量；如果進一步加重，綜合細胞因子水平，適當給予托珠單抗、激素等干預CART反應的措施。處理及時的話，患者很少發生滲漏，即使發生了，也不至於發展至MODS的階段。