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群星璀璨、萬物有理
在她去加州大學聖巴巴拉分校開始研究生學習之前的那個夏天，擁堵的高速公路上起起浮浮的車輛，讓麗莎·曼寧開始想要接觸她喜歡的物理領域。她因為車流中突然出現的行為陷入沉思——「如何運用車與車之間的固定規則，然後避免交通堵塞呢？2008年她獲得了物理學博士學位後，曼寧開始將這種熱情應用於研究生物學問題。
雪城大學(Syracuse University)物理學副教授麗莎曼寧(Lisa Manning)因成功地利用物理學解釋發育生物學而廣受讚譽。如她所說：玻璃狀物質的數學描述可以預測胚胎組織細胞動態，玻璃物理學的獨特之處在於它有如此多的應用。圖片：Jennifer May for Quanta Magazine
博科園-科學科普：在普林斯頓大學的博士後研究期間，她了解到所謂的「差異粘附假說」。這是上世紀60年代發展起來的一個理論，目的是解釋胚胎中的細胞群如何運動，並根據表面張力等因素進行分類。這項工作真的讓我相信，在生物學中可能存在這種基於物理學的想法。曼寧從玻璃動力學中類似於液體的無序固體物質行為中獲得靈感。我們身體的組織在許多方面與這一行為有著相似之處。因此她從玻璃物理學中獲得了深刻的見解，已經能夠對組織中細胞相互作用的機制進行建模。
並揭示它們與發育和疾病的相關性。儘管曼寧的職業生涯還處於初期階段，但她為研究教學以及科學技術、醫學和支持女性所做的努力已經獲得了無數獎項。用她的一位同事的話來說：她是「一顆冉冉升起的新星」。《Quanta》最近採訪了曼寧，談到了細胞群如何在液體和固體狀態之間移動和轉變，以及如何在胚胎髮育過程中保持它們的器官形成，以及細胞分裂如何導致癌症等疾病。
1、從最基本的問題問起，玻璃問題是什麼？
為了把液體變成固體，可以把一杯水放進冰箱裡直到它變成冰。對於物理學家來說，這個過程相當簡單：流體中的分子被打亂了了，而後這些分子變得有序讓固體變得堅硬緊密。玻璃狀物質在流體和固相中在微觀上看起來是相同的。玻璃化轉變的大謎團已經困擾了我們50多年。通常剛性與對稱性有關：流體中的原子都是相同的，而在固態中又與有序晶格的特殊方向相關。在玻璃中尚不清楚哪個對稱性正在斷裂或剛度是如何發生的。
2、玻璃問題在人工智慧的大腦網絡、蛋白質摺疊和形態發生等領域有很多實際應用。然而剛才所說的似乎遠不如人工智慧。這兩者有什麼關係？
在玻璃系統中，我們認為許多有趣的特性發生是因為有所謂的複雜勢能景觀。如果把整個系統的總能量看成是原子所在位置的函數，那麼在無序玻璃中，這是非常複雜的。結果證明用於深度學習和優化神經網絡的技術與玻璃有著驚人聯繫。可以把網絡節點看作粒子，把它們之間的連接線看作粒子之間的鍵。如果這樣看待這一問題，神經網絡和玻璃就產生了複雜的勢能圖景，並且具有幾乎相同的特性。例如，關於神經網絡狀態間的能量屏障問題與玻璃物質流動的可能性有關。所以我們希望了解玻璃的一些特性可以幫助理解這些神經網絡優化。
3、材料科學與其他領域的關係是否具有典型性？
玻璃物理學的獨特之處在於它可以應用到如此多地方。玻璃和蛋白質摺疊之間有著古老的聯繫，可以追溯到20世紀80年代。現在它涉獵許多領域：在進化模式中，在磁體中，在社交網絡動態中。對於一個極度無序系統來說玻璃是一個非常簡單的模型。
4、你是如何從物理問題的角度，提出胚胎生長、發育過程中器官形成的問題呢?
令人驚訝的是，在胚胎髮育過程中，尤其是在胚胎開始形成不同層的早期階段，細胞必須在相對較長的距離內相互流動。但是在胚胎髮育的後期階段，成熟的胚胎必須表現得更像一個固體來支持自身移動和運動。這意味著細胞群必須定期執行基因程序，才能使細胞從流動狀態中恢復過來。因為這些細胞都是混雜在一起，所以可以很容易地移動到一個系統中的特定位置。
與此同時可以看到組織發生流化的過程，比如在傷口癒合中，細胞必須移動以減少損傷；在癌症中，細胞必須離開腫瘤轉移到其他地方。在單細胞水平上，所有這些指令都存在於DNA中。那麼在組織層面上，單個細胞如何改變一群細胞的整體力學特性呢？玻璃轉變的模型通常是基於分子或粒子的，這意味著它們之間的相互作用取決於原子與其他原子之間的距離。對融合胚胎組織感興趣，融合意味著細胞之間沒有縫隙或重疊。
這就意味著沒有改變任何與流體-固體轉變有關的變量，比如溫度或者粒子的密度。如何在一個沒有這些性質的系統中得到流體-固體躍遷是一個問題。現在採用的現有的模型叫做頂點模型；這個模式將二維的細胞緊密地包裹在一起，就像多邊形的瓦片一樣，每個頂點都隨著表面張力的作用而運動。使用這個模型來檢查屬性，比如物理狀態之間的能量屏障，或者一個細胞移動的困難程度。組織系統中的這些特性顯示了普通材料中典型玻璃轉變的特徵。
5、通過研究這種轉變，對發育有什麼看法？
我們想要了解器官在發育過程中是如何形成，因為如果它們形成不當，就會導致先天性疾病出現。假想有些器官在形成時，會積極地穿過組織。剛發布在arxiv上的一篇論文中發現當一個器官運動時，施加在它身上的機械流體力足以改變細胞形狀，從而幫助器官發揮功能。事實上器官通過一種更具流體性或更堅實的物質，實際上可以幫助器官正常形成並發揮作用。研究了斑馬魚的器官，它們的組織左右對稱，並幫助它們把心臟放在身體的正確一側。對這一結果感到非常興奮，因為它表明胚胎的這些物質特性可以幫助它在正常發育方面發揮微妙的作用。
6、因此，流體—固體轉變在不對稱放樣中很重要嗎？
儘管我們的外表看起來都是對稱的，但內部系統的分布卻相當不對稱：心臟在一邊，肝臟在另一邊等等。在所有的脊椎動物中，這都是由一個在早期胚胎中形成的有纖毛的不對稱器官驅動。在這個器官里一束纖毛插進一個充滿水的洞裡，纖毛在一定方向上拍打並在內部設置流體流動，並讀出流體流以產生左右構圖。這個充滿水的器官的流動方向告訴你的整個身體如何正確地模式化。這就是為什麼有功能性纖毛的人會有倒轉對稱性，最終身體的不同部位會出現在錯誤的一邊。
現在真正感興趣的是細胞形狀，因為它似乎控制著這些融合組織中的很多物理現象。細胞形狀在被破壞對稱性的器官中起著重要作用。在斑馬魚的胚胎中，有一組可能受到流體-固體轉變的控制的程序化形狀變化，這些變化碰巧產生了左右對稱斷裂。例如器官頂端的細胞需要變長變瘦，而底部的細胞則需要變短變深，這樣更多的纖毛就會到達頂端，在那裡它們可以創造出非常強的流動。
7、除了發育中的不對稱性，還研究了發育中組織如何建立和保持清晰的邊界，這為什麼也很重要呢？
在生物學中有很多情況下都有一個清晰的介面，因為介面的寬度比細胞直徑要薄得多。一個尖銳的邊界可以確保兩種不同類型細胞之間進行混合，這對於胚胎髮育過程中組織分離是至關重要的，因為細胞必須分離並分隔形成腸道和肝臟等。如果仔細觀察兩種液體的混合物，它們的介面非常清晰，就像在水裡混合油一樣它們混合的範圍很大。但是構成組織的對象是細胞，它們相對於器官的大小可以是巨大的。這意味著這些接口必須更加清晰，如果它們不那麼「鋒利」，兩種流體之間的典型介面混合在一起，就會陷入嚴重的麻煩之中。所以如果在顯微鏡下觀察在發育中的系統中的接口，它們是非常「鋒利」的。
8、是什麼讓這些邊界如此尖銳？
通常介面的鋒利程度和表面張力大小有直接關係。但人們已經測量了兩種細胞之間的表面張力——壓縮細胞群的難度——而這些數字並沒有那麼大。接口的數量級太大了。為什麼表面張力的機械測量和介面銳度有這麼大區別？我們發現這與細胞類型的融合有關，事實上細胞之間沒有空間，它們的形狀取決於它們的粘附性或「粘性」程度。
在這樣的系統中，相互作用並不取決於密度或鄰居的距離，而是取決於細胞的鄰居是誰以及鄰居的多少。這叫做拓撲相互作用，對這個系統進行建模員發現，這些極其清晰的介面是具有拓撲交互系統的一個特殊特徵，而且我們使用的頂點模型不僅僅適用於生物細胞。如果在某種人工結構中想要一個非常清晰的介面，比如泡沫或自組織液滴系統，可以設計具有這種拓撲相互作用的材料。
9、如果這些鋒利介面對於維持組織的完整性很重要，那麼它們會在疾病中崩潰嗎？
這也是我們工作假設的一部分：什麼使癌細胞擴散轉移？標準的說法是，它們被一種稱為基底膜的物理屏障阻擋，將中空組織的內襯與底層隔開。但是在許多癌症（一種特殊的癌症）中，人們已經發現細胞可以突破基底膜，但它們不會離開腫瘤。一些研究小組認為，癌細胞的表面張力在這些尖銳和柔軟的介面中發揮作用，可能對確定這些癌細胞是否能夠逃離起著重要作用，可能也對癌症腫瘤如何經歷液固轉變起作用。最酷的預測之一是通過簡單地觀察細胞的形狀，以確定一個組織是液體還是固體，以及這些細胞是否能遷移。
頂點模型預測：在固相中，由其面積的平方根除以細胞的周長將正好為3.81，並且它應該從3.81上升到組織獲得的更多流體，這對生物學來說真是一個瘋狂的預言！在2015年與哈佛大學公共衛生學院的傑夫·弗雷德伯格的團隊共同發表了一篇論文，證明了這是完全正確的。過去一年中許多工作都是為了理解為什麼這樣做的深層原因。它展示了一個基本的幾何極小曲面問題，考慮下數學問題：必須用一定數量的瓦片來瓦解空間，而每個瓦片必須具有相同的面積，那麼這些物體的最小周長是多少？
在二維和三維空間都有證據證明有一個極小的表面出現。在平面內，最小周長與面積比為3.81。在模型中可能使用了一種特殊的能量函數來理解剛性，但是這意味著任何能量函數都會最小化周長與面積的比值，從而得到這些結果；這就是為什麼它很酷！在臨床方面，因為研究表明細胞形狀是非常重要的，我們希望分析胚胎或癌症患者的細胞形狀直到有朝一日可以診斷疾病。
10、我們已經談了很多關於機械力是如何推動發育、結構和疾病，那遺傳學呢？
發育生物學家也試圖理解所謂的形態發生素的基因和梯度是如何產生身體結構的。顯然它們非常重要，做法與之相輔相成。這是關於細胞如何控制器官形成的新假說：這表明它不僅僅是生化反饋，而且是機械反饋——組織本身的材料特性可能是胚胎中產生模式的非常健壯的機制，並且這些性質可以成為治療的關鍵點。
11、你一直在努力地將機械方法與遺傳方法結合起來嗎？
老實說，10年前就開始這樣做的，查閱書中的組織結構，然後把生化信令網絡放在上面。但我認為現在只是很好地理解力學，並處於它與模型中的信令聯繫起來的一個點上。這就是為什麼我特別喜歡光遺傳學工具，它通過改變細胞上的閃光點來改變蛋白質的激活或信號分子。可以在局部使用力學和信號分子的表達方式來觀察這兩種相互作用是如何在組織發育中產生模式的，這一定會有很多有趣的問題出現。
博科園-科學科普｜文：Jordana Cepelewicz/Quanta magazine
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