胰島素是一種重要的激素，可以在大腦中高濃度地發現，胰島素已在大腦中發揮許多不同的作用，從神經保護作用到積極影響更高的認知過程。隨著年齡的增長，胰島素敏感性和信號傳導缺陷會發生，但是，在肥胖和糖尿病等疾病中，這種情況會加劇。使用胰島素作為治療手段已在肥胖、糖尿病和認知能力下降的治療中顯示出令人鼓舞的結果。
什麼是胰島素？
胰島素是胰腺中產生的一種激素，它通過將血液中的葡萄糖吸收到肝臟和脂肪（脂肪）細胞以及骨骼肌細胞中，並通過糖原代謝將其轉化為糖原來調節碳水化合物（糖）的代謝（代謝，將小分子轉化為大分子）。
在高濃度的胰島素中，葡萄糖的產生和釋放受到抑制，而低水平的胰島素則通過將脂肪儲備轉化為較小的分子（可被用作能量）來促進分解代謝。
胰島素受血糖調控
胰島素的產生取決於胰腺內對血糖水平敏感的β細胞的功能。
當血糖含量高時，胰島素會釋放到血液中，以穩態調節血糖水平；當血糖含量低時，β細胞會阻止胰島素釋放。在糖尿病等疾病中，胰島素活性會下降（或降低），從而導致血糖水平持續升高（高血糖症）。
胰島素對大腦的影響
胰島素可以通過特定的轉運蛋白跨血腦屏障（BBB）轉運進入大腦，胰島素通常進入關鍵的大腦區域，包括下丘腦、腦橋、海馬、杏仁核、紋狀體、小腦、頂葉和額葉皮層。
胰島素受體在大腦中的表達和分布非常廣泛，主要是胰島素受體A（IR-A）亞型，而不是在身體其餘部位發現的更長，更突出的亞型IR-B。
胰島素與IR-A結合後，受體會發生自身磷酸化並被激活，這導致胰島素受體底物（IRS）蛋白的下游磷酸化，這與多種細胞信號通路有關。
這些蛋白質還可以通過胰島素樣生長因子-1（IGF-1）與其受體以及IR-A（一組酪氨酸激酶受體）結合而被激活。
在大腦中，胰島素的主要作用被認為是通過下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸介導的-由於其能量平衡中的內分泌特性。
因此，胰島素可以對神經元發揮神經保護作用，並積極支持和影響更高的認知過程，例如注意力，學習和記憶。
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大腦中的衰老和胰島素關係
導致各種全身和腦部疾病的最大因素之一是胰島素抵抗 -隨著年齡的增長，胰島素抵抗變得越來越突出。
研究表明，與肥胖相關的胰島素抵抗以及極端生理狀態（如飢餓、高血糖症和免疫系統激活）的胰島素向大腦的運輸受損。
此外，肥胖患者以及某些2 型糖尿病患者中，受體或下游蛋白質的特定突變（例如IRS1 Gly972Arg多態性）會導致胰島素通過BBB進入大腦的運輸受損。
這表明胰島素通過血腦屏障的特定畸變可能與周圍的胰島素抵抗有關，可能是通過HPA軸。
在正常衰老過程中，大腦中整體胰島素濃度降低，胰島素結合IR-A的能力下降，BBB中IR-A和轉運蛋白的表達減少進一步證明了這一點-據認為這與外周胰島素抵抗和外周胰島素水平升高（高胰島素血症）有關。
另外，由於減少的GLUT-4表達，胰島素依賴性葡萄糖跨BBB的轉運也減少。因此，隨著年齡的增長，我們會經歷以老年人的腦葡萄糖攝取不足為特徵的腦胰島素抵抗受損。
在2型糖尿病患者中，阿爾茨海默氏症的疾病發展風險增加了60％。與年齡相匹配的健康老年人相比，在阿爾茨海默氏症中，腦葡萄糖攝取和代謝水平低得多，胰島素信號傳導和受體活性降低。
此外，β澱粉樣蛋白可引起樹突上IR-A的損失並影響長期增強。這就是為什麼由於胰島素抵抗與誘發的阿爾茨海默氏病病理和認知能力之間的緊密聯繫，科學家和臨床醫生有時將2型糖尿病誘發的阿爾茨海默氏病稱為「 3型糖尿病」。
小鼠腦特異性胰島素受體的失活導致飲食敏感性肥胖，導致體內脂肪水平增加。
這是因為下丘腦是食物攝入和大腦內葡萄糖穩態的關鍵介質，並且動物研究表明，下丘腦內注射阻斷胰島素受體導致無法抑制食物攝入，這表明隨著時間的推移，下丘腦胰島素抵抗起著關鍵作用。
潛在的治療策略：鼻內胰島素使用
越來越多的證據表明，在全身和外周胰島素抵抗以及肥胖和糖尿病等疾病中，腦胰島素抵抗存在缺陷。有些大腦區域沒有血腦屏障，胰島素可以自由進入大腦。
這樣的區域之一是穿過鼻上皮，鼻內注射胰島素已成功導致狗和猴子的循環葡萄糖水平降低。
其他研究表明，鼻內注射胰島素可降低人的嗅覺能力和對食物暗示的反應，從而通過減少食物攝入量來調節餵養行為。
其他研究表明，無論全身胰島素水平如何，鼻內胰島素均可抑制全身脂肪分解。
飯前服用鼻內胰島素後，血清中的胰島素水平也較低，這表明大腦中的胰島素可改善全身胰島素敏感性，刺激肝能量代謝並減少肝脂肪含量。因此，這些研究表明腦胰島素在調節全身能量消耗和葡萄糖/脂肪代謝中的重要性。
其他研究表明，胰島素類似物地特胰島素比正常胰島素更容易進入大腦，並且可以恢復大腦對胰島素的敏感性和作用，從而導致食物攝入減少。
在患有輕度認知障礙和早期阿爾茨海默氏病的患者中，重複鼻內胰島素（20 IU）和地特米爾的給藥至少4個月也可以改善認知功能（例如，工作記憶分數）。此外，鼻內胰島素可以改善健康的非糖尿病患者的認知評分。
胰島素對於大腦及肥胖、血糖調節很重要
總而言之，胰島素是調節血糖和脂肪水平的關鍵激素，在大腦中具有多種神經保護和體內平衡作用，範圍從認知、進食行為、周圍能量代謝和情緒等方面。在肥胖、糖尿病和阿爾茨海默氏病等疾病中會發生胰島素抵抗。
在此類疾病中，胰島素的給藥可以改善胰島素抵抗，從而導致更好的體內平衡，減少體內脂肪和改善認知能力。
因此，未來可以研究更方便的鼻內胰島素給藥方法，對於糖尿病控制，改善大腦功能更加有益。
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