俗話說情意三千不敵胸脯四兩。為了有個挺拔的胸部，腫瘤、石蠟、海綿、矽膠和鹽水等等都被塞進過女人的胸里。不過某些時候，身體里的一種細胞卻會幫著乳房變小。
近日，澳大利亞沃爾特和伊麗莎霍爾醫學研究所的Caleb A. Dawson 和Jane E. Visvader等，在小鼠乳腺中發現了一類新的巨噬細胞，命名為導管巨噬細胞。導管巨噬細胞分布在乳腺導管的上皮細胞和基底細胞之間，互相連接形成一個網絡，監視著整個導管上皮。
哺乳周期中，導管巨噬細胞也會周期性的變化。懷孕時它快速擴增，在哺乳期調控乳腺的免疫狀態。到哺乳期結束後，導管巨噬細胞還會吞噬掉多餘的導管上皮細胞，幫助乳腺復原。此外，導管巨噬細胞還可能跟乳腺癌有關。該研究發表在Nature Cell Biology上[1]。
導管巨噬細胞（黃色）吞噬多餘的乳腺上皮細胞，促進哺乳後乳腺恢復
乳腺是一個高度動態的器官，在一生中會隨著發育和哺乳狀態不斷發生變化。從幼年時的兩個小乳頭，到青春期快速增長發育，成年後又隨月經周期微弱變化。懷孕時，乳腺又會進一步增生，準備泌乳，等孩子斷奶後，又逐漸萎縮，重新進入靜止期。
乳腺的這些變化，一方面是受身體激素水平的調節，另一方面，乳腺中的組織駐留巨噬細胞也功不可沒。研究顯示，巨噬細胞在整個發育過程中都與乳腺導管樹密切相關，是青春期乳腺形態發生和孕期腺上皮增生所必需的[2,3]。
研究人員使用大體積亞細胞解析度三維共聚焦成像，對小鼠乳腺中的巨噬細胞進行了研究。
導管巨噬細胞（黃色）和肌上皮細胞（紫色）
根據巨噬細胞表面的標誌物，研究人員將乳腺中的巨噬細胞分成了3類。其中，CD11c陽性的巨噬細胞與乳腺導管緊密相關，在脂肪中缺乏，被研究人員稱為導管巨噬細胞（DM細胞），大約占乳腺中全部巨噬細胞的7.3%。
導管巨噬細胞緊貼著乳腺導管
這些DM細胞，在青春期前開始出現，夾在乳腺導管的上皮細胞和基底細胞之間，相互伸出偽足連接形成一張網絡。它們排列地十分規律，平均相距32μm，靠近乳頭的地方比較多，而腺泡處要少一點。
除了互相連接，這些DM細胞伸出的偽足還會不斷地跟不同的導管上皮細胞接觸，大約有30%的導管上皮細胞同時跟DM細胞接觸，而經過1個小時或3個小時的偽足運動後，分別有60%或80%的上皮細胞都跟DM細胞接觸過。
DM細胞這麼不斷地跟上皮細胞接觸，看起來跟巡邏的警察似的。它們面對損傷又會做出怎樣的反應呢？
研究人員使用雷射脈衝在乳腺導管上製造了一處損傷。損傷後，DM 細胞或向損傷處遷移，或伸出偽足，保護傷口。
雷射損傷後，DM細胞向傷口伸出偽足，保護傷口
更大範圍的研究還發現，乳腺中70%的凋亡上皮細胞都跟DM細胞相接觸，凋亡後經常被它們吞噬。
DM細胞接觸并吞噬凋亡的上皮細胞
在不同狀態的乳腺中，DM細胞也有很大差別。成年小鼠的靜止期乳腺中，DM細胞大約占全部細胞的0.64%。懷孕時，隨著乳腺的增生，DM細胞也迅速擴增40倍。到哺乳期，DM細胞占了乳腺全部細胞的25.7%。哺乳期後，乳腺退化時，DM細胞又再次減少到靜止期的狀態。
基因表達上，靜止期和哺乳期後的DM比較相似，而與孕期和哺乳期中的DM顯著不同。懷孕時，DM細胞中細胞周期相關通路和雌激素敏感通路表達增加。而到了哺乳期，DM細胞中抗炎的IL-10信號和Th-17相關的免疫調節信號占據主導地位。
導管巨噬細胞可能在泌乳相關免疫抑制中有重要作用！
DM細胞數量在孕期和哺乳期顯著增加
研究人員發現，在哺乳期過後，乳腺腺泡塌陷，腔內充滿了DM細胞，包圍并吞噬凋亡的上皮細胞。而如果選擇性去除DM細胞，斷奶後的乳腺退化和腺泡重構都會大大延遲，凋亡的上皮細胞無法被吞噬。
DM細胞是斷奶後乳腺恢復所必需的！
哺乳期後乳腺退化過程中，DM細胞吞噬腺泡細胞
不過在乳腺癌中，與預後不良相關的腫瘤相關巨噬細胞，有一部分正是CD11c陽性的巨噬細胞[4]，與DM細胞一致，基因表達譜也與DM細胞相似，可能跟DM細胞有關。
論文作者Dawson博士表示：「導管巨噬細胞遍布整個乳腺導管。隨著癌症的發展，這些巨噬細胞的數量也會增加。我們懷疑導管巨噬細胞有可能無意中削弱人體的免疫反應，這會對癌症的生長和擴散產生危險的影響。」
乳腺腫瘤中，DM依然保留其網狀結構，監視導管上皮細胞
但初步的研究顯示，在乳腺癌中，DM細胞可能依然恪盡職守，保持其網絡結構，監視著導管上皮細胞。這些對哺乳後乳腺恢復至關重要的細胞，究竟在腫瘤里起了怎樣的作用，依然有待更深入的研究。
編輯神叨叨
由奇點糕歷時3個月打造的音頻課程《小細胞肺癌8講》重磅上線啦～ 我們用8講的課程，幫您回顧了小細胞肺癌領域近30年來的重要探索和進展。只需80分鐘，即可縱覽小細胞肺癌領域的前沿學術進展。
此外，我們還準備了少量紙質版講義，購買課程後加主編微信即可免費申領，先到先得！
參考文獻：
1. Dawson C A, Pal B, Vaillant F, et al. Tissue-resident ductal macrophages survey the mammary epithelium and facilitate tissue remodelling[J]. Nature Cell Biology, 2020: 1-13.
2. Gouon-Evans V, Rothenberg M E, Pollard J W. Postnatal mammary gland development requires macrophages and eosinophils[J]. Development, 2000, 127(11): 2269-2282.
3. Van Nguyen A, Pollard J W. Colony stimulating factor-1 is required to recruit macrophages into the mammary gland to facilitate mammary ductal outgrowth[J]. Developmental biology, 2002, 247(1): 11-25.
4. Lohela M, Casbon A J, Olow A, et al. Intravital imaging reveals distinct responses of depleting dynamic tumor-associated macrophage and dendritic cell subpopulations[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2014, 111(47): E5086-E5095.
本文作者 | 孔劭凡