《細胞》子刊:癌王又一秘笈被破解!研究發現,腫瘤新抗原反倒會促進胰腺癌進展,增強樹突狀細胞功能可破解

奇點網 發佈 2020-04-26T08:56:47+00:00

參考文獻:1.Hegde S, Krisnawan V E, Herzog B H, et al. Dendritic cell paucity leads to dysfunctional immune surveillance in pancreatic cancer[J].


胰腺癌可以說是當之無愧的癌王,轉移快,復發率高,生存期短,就連免疫治療這個大殺器都對它無可奈何。

至於胰腺癌為何能抵抗免疫治療,曾經有人認為這要歸因於胰腺癌突變負荷低,缺乏腫瘤新抗原,免疫細胞認不出來它。不過最近一項研究顯示,其中可能另有隱情,胰腺癌的強大超乎想像。

近日,華盛頓大學的Samarth Hegde和David DeNardo等研究發現,在一般腫瘤中會促進抗癌免疫,抑制腫瘤進展的腫瘤新抗原,到了胰腺癌中卻會讓腫瘤進展得更快。究其原因在於胰腺癌中呈遞抗原的樹突狀細胞數量稀少,功能缺陷,不能引起抗癌免疫,反倒讓Th17細胞分泌IL-17改造腫瘤微環境,便於腫瘤生長轉移。這一研究發表在Cancer Cell上[1]。

腫瘤來自人體組織,很多地方都跟人體組織都長得很像。免疫系統要從一大堆正常的人體組織中把癌細胞揪出來,靠的主要就是腫瘤突變過程中產生的腫瘤新抗原。而能帶來更多新抗原的腫瘤突變負荷,也是目前預測免疫治療效果的最佳指標之一

不過在胰腺癌中,有些患者的腫瘤里確實存在不少新抗原,也有可被激活的T細胞,但就是對免疫治療沒有反應[2,3]。為何胰腺癌能成為免疫治療釘子戶?研究人員們展開了研究。

由於通常所用的異種移植小鼠模型,缺乏腫瘤基質,所處的炎症環境也跟自發形成的胰腺癌有明顯不同,研究人員這次選用了自發性胰腺癌的KPC小鼠。這種小鼠選擇性敲除胰腺中的KRAS和TP53基因,在兩三個月內幾乎都會發展出胰腺癌。腫瘤的發生髮展,包括對免疫治療的抵抗都跟人類患者十分相似。

不過,KPC小鼠的腫瘤,很少發生額外的突變,缺少腫瘤新抗原。為了讓研究所用的小鼠模型跟人類患者更為相似,研究人員又向小鼠的腫瘤中引入了雞卵清蛋白(OVA)作為腫瘤新抗原

研究人員給小鼠腫瘤里引入新抗原OVA

引入了新抗原後,研究人員發現,在胰腺癌早期,小鼠腫瘤中浸潤的淋巴細胞數量明顯增多,腫瘤和周圍的淋巴結里也出現了大量OVA特異性的T細胞,血液中也出現了抗OVA的抗體引入的新抗原產生了明顯的適應性免疫反應

不過對新抗原的免疫似乎沒能抑制住腫瘤的生長,反倒讓腫瘤進展的更快了引入了新抗原的小鼠,上皮內瘤變區域顯著增多,病變程度更高,腫瘤細胞增殖更快。相比沒引入新抗原的小鼠,引入新抗原反倒增加了腫瘤的肝轉移,縮短了小鼠生存期

新抗原縮短了小鼠生存期

研究顯示,引入新抗原後,小鼠胰腺癌里膠原沉澱增多,α-平滑肌動蛋白陽性纖維密度增加,有絲分裂相關信號上調,炎性途徑激活。同時,EGFR配體和粒細胞趨化因子增多,惡性細胞中ERK、STAT3和EGFR的磷酸化水平增加

引入的新抗原改變了腫瘤微環境,促進了腫瘤進展和轉移!

這跟研究人員預想的可不大一樣。研究人員又向自發性肺癌小鼠腫瘤中引入了同樣的新抗原OVA。這次的結果很符合預期,引入新抗原讓肺癌小鼠腫瘤負擔減少,疾病機制放慢,抑制了腫瘤生長。

新抗原表達丟失也是腫瘤免疫逃避常用的策略之一,或許引入的OVA沒有表達,無法引起免疫反應?不過研究結果顯示,腫瘤中的OVA表達確實隨著腫瘤進展有所減少,但無論是胰腺上的原發腫瘤還是肝臟上的轉移瘤,都沒有發生抗原丟失

腫瘤中的新抗原沒有丟失

接下來,研究人員又嘗試對這些小鼠進行了免疫治療。免疫檢查點抑制劑,無論是PD-1單抗還是CTLA-4單抗,都對腫瘤無效。不過過繼OVA特異性T細胞,再加上IL-2的輔助,卻成功抑制了腫瘤生長,延長了小鼠生存期

小鼠自己的T細胞,即使在免疫檢查點抑制劑的幫助下,也沒法殺死腫瘤,過繼的T細胞卻能殺死腫瘤,問題出在哪呢?

在對小鼠自發性胰腺癌和肺癌的免疫細胞分析中,研究人員發現,胰腺癌中的經典樹突狀細胞(cDC)比肺癌里少了很多。而且,胰腺癌中的cDC上共刺激分子和細胞成熟標誌物表達較少,抗原呈遞能力也較弱對人類胰腺癌組織的分析也發現其中的樹突狀細胞較少。T細胞接收不到DC呈遞的腫瘤抗原,自然也就不會去殺傷腫瘤了。

人體胰腺癌中,樹突狀細胞也很少

進一步研究還發現,缺少了樹突狀細胞,胰腺癌中CD4+ T細胞向Th17細胞分化,分泌促炎的IL-17,導致有利於腫瘤生長轉移的微環境改變

找到了問題就好辦了。研究人員使用Flt3L增加cDC數量,在早期胰腺癌中確實逆轉了新抗原引起的腫瘤基質改變和疾病進展加速。不過到了晚期腫瘤中,光靠Flt3L就不夠了。研究人員又使用CD40抗體增強cDC功能,通過放療充分釋放腫瘤抗原這一三聯治療成功讓大多數小鼠體內的胰腺癌消退

三聯治療讓腫瘤消退

增加胰腺癌中樹突狀細胞的數量和功能大大改善了抗癌免疫。將來,這一方法還可能與免疫檢查點抑制劑等免疫治療方法聯用,以改善它們的治療效果,攻克癌王。

不過此前有研究發現,某些特定的新抗原有利於胰腺癌患者的預後[4]。這一研究所涉及的胰腺癌新抗原也只有人工引入的OVA一種,是否能將其推廣到新抗原種類千變萬化的臨床實踐中,還需要更多的研究。

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參考文獻:

1. Hegde S, Krisnawan V E, Herzog B H, et al. Dendritic cell paucity leads to dysfunctional immune surveillance in pancreatic cancer[J]. Cancer Cell, 2020, 37(3): 289-307. e9.

2. Bailey P, Chang D K, Forget M A, et al. Exploiting the neoantigen landscape for immunotherapy of pancreatic ductal adenocarcinoma[J]. Scientific reports, 2016, 6: 35848.

3. Bailey P, Chang D K, Nones K, et al. Genomic analyses identify molecular subtypes of pancreatic cancer[J]. Nature, 2016, 531(7592): 47-52.

4. Balachandran V P, Łuksza M, Zhao J N, et al. Identification of unique neoantigen qualities in long-term survivors of pancreatic cancer[J]. Nature, 2017, 551(7681): 512-516.

頭圖來自wikimedia.org

本文作者 | 孔劭凡

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