來源：醫師報
臨床研究中，主要研究終點和治療觀察期的設定是影響研究結果的關鍵所在。隨著慢阻肺治療「3.0時代」的到來，不同的研究數據陸續出爐，如何從主要終點和觀察期著手分析？讓我們從IMPACT 和KRONOS研究一探究竟。
2019年，吸入性三聯藥物氟替美維吸入粉霧劑、布地格福吸入氣霧劑陸續登陸中國，中國慢阻肺患者可以在穩定期治療中實現三種藥物：吸入性激素（ICS）、長效抗膽鹼能拮抗劑（LAMA）、長效β2受體激動劑（LABA）能夠在同一裝置中得到使用。為更多慢阻肺患者帶來獲益的 「3.0時代」 赫然而來。
目前已上市的吸入性三聯藥物研究數據中，IMPACT和KRONOS三期臨床研究是評價新三聯藥物有效性和安全性最具價值的參考數據，兩個研究一經發表即成為慢阻肺治療領域關注和討論的焦點，可被視作慢阻肺三聯藥物臨床研究的「流量代表」。
圖1：IMPACT研究和KRONOS研究相關報導（來源：網絡）
01 辨別臨床研究主要終點和觀察期的差異性
臨床研究中，主要研究終點和治療觀察期的設定是影響研究結果的關鍵因素。慢阻肺臨床研究常用的研究終點包括肺功能、急性加重、生活質量、運動耐量和不良反應。其中肺功能是慢阻肺診斷、嚴重程度分級和判斷疾病進程的主要依據，也是評價支擴劑療效最重要的客觀指標，預防和減少急性加重是穩定期治療的重要目標。因此，肺功能和急性加重常作為慢阻肺臨床研究的主要研究終點1。
治療觀察期可分為短期和長期觀察。短期觀察的周期≤6個月，具體時間因藥物特性及研究目的而不同，譬如某些急性發作症狀可在1-2周內觀察到緩解；對於改善穩定期氣流受限的支擴劑，推薦至少觀察8-12周；對於非支擴劑、緩解症狀及改善生活質量的藥物至少需觀察６個月。
主要研究終點
觀察期
改善氣流受限：肺功能
支擴劑8-12周，非支擴劑至少6個月
減少急性發作：急性加重
至少1年
02 結合研究設計，客觀分析研究結果
既然主要研究終點和觀察期時長對臨床研究結果至關重要，那慢阻肺三聯用藥臨床研究——IMPACT研究2與KRONOS研究3是如何設定這些指標，又獲得了哪些研究結果呢？
據悉，IMPACT和KRONOS研究都報導了減少慢阻肺急性加重研究數據，從臨床研究主要終點和觀察期的設定看，IMPACT研究以急性加重作為主要研究終點，觀察期為52周，次要終點中肺功能的數據用以評估三聯用藥是否可以穩定改善氣流受限。KRONOS研究以肺功能改善為主要研究終點，研究觀察期為24周，符合慢阻肺常規吸入治療肺功能獲益的設定時長，但不足以觀察急性加重改善情況。
IMPACT研究設計
KRONOS研究設計（註：僅展示兩項研究的信息，非兩項研究的直接橫向對比）
IMPACT研究2018年發表，共納入10355例多症狀、有急性加重史的慢阻肺患者，旨在比較三聯藥物糠酸氟替卡松/烏美溴銨/維蘭特羅(FF/UMEC/VI)與雙聯藥物FF/VI、UMEC/VI的有效性和安全性。
研究時長52周，年中/重度慢阻肺急性加重率主要終點分析：
①相較於基線：治療後三個治療組的年中/重度急性加重率均有改善。
②組間比較：三聯用藥FF/UMEC/VI較FF/VI治療組能進一步降低年中/重度慢阻肺急性加重率15%，較雙支擴劑UMEC/VI進一步降低25%。
IMPACT研究：年中/重度慢阻肺急性加重率
同年，KRONOS研究發表，共納入1902例慢阻肺患者，旨在比較三聯藥物布地奈德/格隆溴銨/福莫特羅（BUD/GLY/FOR）與雙聯藥物BUD/FOR、GLY/FOR的有效性和安全性。該研究納入的受試者有74%無急性加重史。
這項研究的急性加重數據：
①相較於基線：治療後三個治療組中/重度急性加重率並無改善。
②組間比較：三聯治療組相較BUD/FOR(320/9.6ug)中/重度急性加重率降低18%，較雙支擴GLY/FOR中/重度急性加重率降低52%，但雙支擴組較基線急性加重情況有所惡化。
如前所述，KRONOS研究以肺功能為主要研究終點，觀察期24周，用以評估急性加重改善情況時長不夠。三聯較雙支擴組顯著減少急性加重，但治療後三個組急性加重較基線並無改善，該研究發表後尚未進一步分析。
KRONOS研究：年中/重度慢阻肺急性加重率
在改善肺功能方面，IMPACT研究發現三聯藥物顯著改善肺功能， FF/VI/UMEC治療組較FF/VI治療組增加FEV1谷值97ml，較VI/UMEC治療組增加54ml。KRONOS研究達到了主要肺功能終點。
IMPACT研究：FEV1谷值較基線變化
KRONOS研究：FEV1谷值較基線變化（協同主要終點）（註：僅展示兩項研究的信息，非兩項研究的直接橫向對比）
IMPACT和KRONOS研究為慢阻肺藥物治療的不斷發展提供了新方向，值得注意的是：IMPACT研究主要觀察三聯藥物改善急性加重的療效，同時也評估了藥物減輕症狀、改善肺功能的效用；KRONOS研究主要觀察三聯藥物改善肺功能的療效，研究時長不足以評估對急性加重的改善。對於兩個研究的急性加重研究數據，應進行客觀分析與解讀，同時區分「與基線對比」和「組間對比」兩者的差異，以及因此得出的不同研究結論。
03 北京大學第三醫院陳亞紅教授點評
在慢阻肺治療的3.0時代，臨床醫生可選擇的藥物治療方案愈來愈多。在評價治療藥物的有效性時，應結合臨床研究常用評價指標和觀察期客觀分析研究結果。
目前尚無頭對頭的臨床研究結果發布，因此尚無法客觀地進行各三聯藥物間的橫向比較。雖然同為ICS、LABA及LAMA，但不同藥物成分的藥理特性對治療結果及安全性的影響不應忽視。
此外現有三聯製劑均依託不同吸入裝置遞送，因此裝置對藥物利用的影響，同樣會影響臨床結果。期待更多關於三聯的研究結果公布，在臨床上為合適的患者選擇合適的藥物提供更多參考依據。