2020年4月15日，心血管頂級雜誌Circulation在線發表了武漢大學李紅良教授與加拿大渥太華大學心臟中心的PeterP. Liu教授合作的題為「The Science underlying COVID-19: Implications for the Cardiovascular System」的深度綜述文章。該文章圍繞COVID-19對心血管系統的影響，從臨床和基礎的角度對COVID-19進行了系統地梳理和闡述。
當前，隨著新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情在全世界範圍內的持續肆虐，COVID-19在全球210個國家的累計確診人數已突破240萬大關，死亡人數超16萬例，已成為國際關注的突發公共衛生事件。
雖然COVID-19的臨床表現以呼吸系統症狀為主，大量臨床證據表明COVID-19也能夠累及心血管系統。其次，合併心血管疾病的COVID-19患者，病情往往更加嚴重，死亡風險通常更高。因此，闡明COVID-19和心血管系統的關係，對於相關病人的救治以及該疾病的深入理解至關重要。
從流行病學看COVID-19
與心血管系統的相關性
現有的流行病學資料表明，COVID-19患者中合併心血管疾病的比例較高，而該類患者的死亡率也顯著上升。據報導，合併心血管疾病的COVID-19患者死亡率為10.5%，合併高血壓患者的死亡率為6.0%，遠遠高於沒有合併症的患者（0.9%）。同時COVID-19的感染也可以促進心力衰竭、心肌炎、心包炎、血管炎、心律失常等心血管併發症的發生。實驗室檢查發現，8-28% COVID-19患者出現肌鈣蛋白的上升，提示合併心肌損傷。而伴有肌鈣蛋白或腦鈉肽（BNP）升高，以及存在潛在的心血管疾病或心血管危險因素的感染者，其重症率和死亡率均顯著增加。
新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）
和COVID-19的特點
和SARS-CoV一樣，SARS-CoV-2通過其刺突蛋白（Spike）結構與細胞表面的血管緊張素轉化酶2（ACE2）結合，從而侵入細胞。而SARS-CoV-2的親和力是SARS病毒的10到20倍。另外，研究者發現，在SARS-CoV-2 Spike蛋白的S1/S2亞基邊界處具有furin蛋白酶切割位點，該位點能夠增強病毒入侵宿主細胞的能力。SARS-CoV-2屬於RNA病毒，具有高度變異性，能夠在流行的過程中持續突變。另外，SARS-CoV-2在無症狀感染者中也能夠複製傳播。基於以上特點，COVID-19具有高度傳染性。流行病學數據提示，患有心血管疾病的人群可能更易感染SARS-CoV-2。而COVID-19患者合併的心肌損傷是由SARS-CoV-2直接感染心肌細胞所致，或是由機體炎症反應引發的二次效應，有待進一步的研究確認。
SARS-CoV-2通過
ACE2和TMPRSS2感染細胞
細胞表面受體ACE2和絲氨酸蛋白酶TMPRSS2是SARS-CoV-2入侵宿主細胞的關鍵蛋白。SARS-CoV-2通過其Spike蛋白與ACE2受體結合，TMPRSS2進一步激活Spike蛋白，促進病毒進入宿主細胞。ACE2和TMPRSS2共同表達於肺臟，心臟，胃腸道，肝臟，腎臟，神經元以及免疫細胞，理論上講，以上均是SARS-CoV-2攻擊的靶標。ACE2和TMPRSS2表達的組織分布特徵有助於解釋COVID-19患者的臨床症狀和實驗室檢查結果。研究表明，在糖尿病，高血壓以及心衰患者中ACE2的表達量和活性顯著增高。另外，ACE2的表達水平具有明顯的性別差異，ACE2位於X染色體，理論上講男性的ACE2數量是女性的一半，但實際上男性受感染的風險並未比女性低，男性患者的死亡率反而高於女性。在心衰患者中，男性外周循環的ACE2明顯高於女性，但ACE2的外周水平並不能直接反映組織的表達。ACE2的組織分布，性別差異，表達水平和SARS-CoV-2感染以及COVID-19的臨床表現之間的關係有待進一步的研究闡明。
病毒和受體的相互作用
以及潛在影響
SARS-CoV-2與ACE2結合併內化，以胞吞作用的方式進入細胞，通過膜融合，病毒的RNA被釋放到細胞質中，從而引發感染。被侵犯和破壞的細胞釋放潛在的危險信號，激活宿主的免疫反應，進一步誘發組織損傷。心肌細胞是SARS-CoV-2的潛在攻擊靶標，患者的心肌損傷標誌物持續升高的同時通常伴有炎症反應的增加，嚴重影響患者的預後，因此應儘早干預，防止心臟的進一步損傷。
ACE2作為SARS-CoV-2感染細胞的受體，同時也是腎素-血管緊張素系統（RAS）的重要調控因子。ACE2能夠將AngII水解成Ang 1-7，後者作用於Mas受體，發揮拮抗Ang II/AT1R的效應，如降低血壓，舒張血管，抑制炎症和氧化應激等。SARS-CoV-2的感染引起ACE2的降低，使RAS系統的平衡向AngII/AT1R偏移，促進組織損傷。儘管目前並沒有確切的證據評估，RAS系統抑制劑，如ACEIs/ARBs類藥物對COVID-19患者的利弊，多數醫療組織推薦具有ACEIs/ARBs用藥指征的患者繼續使用該類藥物。事實上，本團隊的大樣本臨床研究證實，對於有用藥指征的COVID-19患者（如高血壓），ACEIs/ARBs的使用益處大於風險。
SARS-CoV-2感染和免疫系統
目前關於SARS-CoV-2感染所引起的免疫反應的分析相對比較局限。研究發現，80%的危重症患者出現淋巴細胞減少，淋巴細胞的比例可作為病情嚴重程度的評價指標。在對COVID-19死亡患者的分析中，最顯著的發現是外周CD4+和CD8+T淋巴細胞，以及肺組織中的單核細胞和巨噬細胞均明顯降低。除了低淋巴細胞血症，COVID-19患者，尤其是預後較差的患者，往往伴有IL-1β，IL-6水平的升高，引起細胞因子風暴和炎症反應的失控。面對伴有免疫調控紊亂的患者，如實驗室檢查提示低淋巴細胞血症，炎症標誌物（CRP，IL-1β，IL-6等）升高，或其它器官損傷（c-TNT，BNP等）標誌物上升，應緊密監測患者體徵，糾正免疫平衡紊亂，儘早進行抗炎干預。
COVID-19對
微血管系統和凝血的影響
血管平滑肌細胞上表達ACE2和TMPRSS2，也是新冠病毒的潛在感染靶點。COVID-19患者的病理分析結果發現，在肺臟和其它受累組織中均存在微血管炎症和微血栓形成。此外，巨噬細胞的活化和內皮細胞的功能失調也對微血管炎症和微血栓形成起著推波助瀾的作用。微血管炎症和微血栓形成能夠加重患者的缺氧狀態，促進組織損傷，嚴重影響患者預後。針對合併微血管炎症和微血栓形成的患者，如實驗室檢查發現IL-6和D-二聚體顯著升高，應儘早考慮抗炎和抗凝藥物的治療，改善患者預後。
SARS-CoV-2感染和心臟
研究報導，8-28%的COVID-19患者伴有肌鈣蛋白的升高，提示心肌損傷的發生。合併心肌損傷的COVID-19患者，死亡率顯著上升，表明心肌損傷和患者的預後密切相關。部分患者可能伴有心臟的直接受累，包括心肌病、心肌炎或心力衰竭，影響患者的總體預後，早期識別和干預能夠顯著改善患者的臨床結局。疑似急性心肌炎和心肌病的患者，心臟磁共振成像檢查具有一定的價值。對於合併心衰的患者，應該考慮應用包括RAS抑制劑在內的相關治療藥物。心律失常是COVID-19患者的另一種常見併發症。研究表明，ICU收治的COVID-19患者中，房顫發生率高達50%，這些患者也伴有室性心律失常和心臟驟停。COVID-19患者心律失常的高發生率可部分歸因於患者在病毒感染時的代謝紊亂、缺氧、神經激素及炎症應激，也可能與潛在的心肌炎和治療藥物的副作用有關。
COVID-19的潛在治療策略
目前仍無COVID-19的針對性藥物，對症支持治療仍是主要的干預策略。已經有超過500項的臨床藥物研究正在進行中，包括抗病毒/炎症的藥物，如COVID-19感染者的恢復期血清，I型干擾素，免疫球蛋白；針對ACE2受體的藥物，如可溶性重組ACE2；靶向TMPRSS2的藥物，如蛋白酶抑制劑（甲磺酸卡莫司他）；針對受體內吞的藥物，如氯喹，羥化氯喹；RNA聚合酶的抑制劑，如瑞德西韋；IL-1抑制劑，如阿那白滯素（Anakinra），卡那單抗（Canakinumab）；RAS系統抑製藥物，如ACEIs/ARBs，可溶性ACE2；針對細胞因子風暴藥物，如IL-6 抑制劑（Torcizumab），GM-CSF抑制劑（Lenzilumab）；抗凝藥物，如肝素。接種疫苗仍然是傳染病防控最有效的手段，SARS-CoV-2的Spike蛋白是疫苗研發理想的抗原靶點，目前已經有多個候選疫苗進入臨床試驗階段。
COVID-19的長期的影響
和有待回答的問題
隨著疫情的進展，將會有越來越多的患者從疾病中康復，同時也伴隨著諸多問題亟待回答。這些康復的患者是否存在包括肺纖維化，其它器官損傷，以及糖皮質激素治療所帶來的相關後遺症?暴露的病人能否獲得長期的免疫，機體產生的IgG是否具有中和病毒的能力？從流行病學的角度來看，隨著大規模抗體檢測的開展，多少人群能夠獲得對SARS-CoV-2的免疫力？疫苗的研發能否成功？病毒是否會持續變異？病毒是否存在天然宿主，大量的無症狀攜帶者是否會引起新一波的流行？這些問題均有待進一步的回答。
在本次全球新冠肺炎疫情中，全世界的專家和學者們都紛紛通過開放平台展開合作，共享信息，以加快應對新冠肺炎疫情的速度。目前，我們對COVID-19的認識仍有很大的局限性和不確定性，數據驅動，科學決策對COVID-19的臨床診治和藥物研發至關重要。關於COVID-19的疫情防控，我們仍有很長的路要走。
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編輯：程 佳
審核：李良全
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（來源： 武漢大學模式動物研究所）