大腦對於我們來說，是神秘又複雜的，到目前為止，我們對它，以及它和其他組織的相互作用還是有很多不了解的地方，發生在大腦中的疾病也顯得格外棘手。
帕金森病就是一個很好的例子。帕金森病主要的病理改變是中腦黑質多巴胺能神經元的變性和死亡，導致多巴胺水平降低。乍一看只是大腦的問題，但其實在過去的研究中，就有研究人員指出，帕金森病和免疫系統還有腸道都有關聯。
而最近發表在《自然·遺傳學》雜誌上的一篇文章[1]再次表明，腸道中的神經元參與了帕金森病的發展，另外的一個新發現是少突膠質細胞也參與其中，而且它們可能在疾病的早期，甚至是多巴胺能神經元受損前就已經發生了變化！
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這項研究由Karolinska研究所和北卡羅來納大學的研究人員共同完成，它們將全基因組關聯研究的結果和小鼠神經系統單細胞測序轉錄組的數據相結合，系統地識別了與大腦相關特徵有關的細胞類型。
為什麼選擇小鼠的神經系統而非人類呢？研究人員表示，小鼠神經元的單細胞測序是可行的，而人類則很困難[2,3]，研究的一些關鍵發現也在人類中複製了，另外，研究人員只評估了小鼠和人之間高度保守的蛋白質編碼基因，而且以前的研究[4]表明，基因表達的相似性主要是根據細胞類型，而不是物種，核心腦細胞的保護功能是跨物種的。
在非腦（中樞神經系統）相關疾病中研究人員發現，炎症性腸病與免疫組織（血液和脾）和發病組織（小腸和結腸）密切相關；2型糖尿病與胰腺相關，用來診斷2型糖尿病和調控血糖的血紅蛋白A1C（HbA1C）與胰腺、肝和胃有關；卒中和冠狀動脈疾病與血管相關。這些與我們的認知和過去的研究都是一致的。
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回到大腦，有13類疾病或者是特徵，與腦區有關。例如精神分裂症、神經過敏症、重度抑鬱症、智力、受教育程度和體重指數（BMI）與大腦皮質、額葉皮質或前扣帶回皮質關係最密切，而帕金森病則是黑質和脊髓。
接下來，研究人員利用小鼠中樞神經系統和外周神經系統的39大類細胞基因表達數據，系統地將大腦相關疾病和特徵映射到相應的細胞類型中去。他們發現，帕金森病與膽鹼能和單胺類神經元（包括多巴胺能神經元、5-羥色胺和谷氨酸能神經元等），以及後腦神經元和肽能神經元顯著相關。
最有趣的是，腸道神經元也與帕金森病有顯著相關性，這和之前發現的，腸道中的有害蛋白可以通過迷走神經進入大腦，導致帕金森病發作不謀而合。
此外，研究人員還發現，少突膠質細胞（一種起支持作用的神經元）也同樣是顯著相關的一類細胞，在脊髓中，少突膠質細胞水平最高。這個發現是研究人員意料之外的，但是這就和前面組織層面上發現的，帕金森病與脊髓的關聯聯繫了起來。
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不過根據研究結果，腸道神經元、少突膠質細胞以及膽鹼能和單胺類神經元與帕金森病都是獨立相關的，表明這三類細胞在病因學中各自起著獨立的作用。
在幾個來自人類的細胞數據集中，研究人員驗證了他們的研究結果，雖然這些數據集包含的細胞類型相對比較少，但是結果還是得到了部分複製。
最後，研究人員重點研究了這次的新發現——少突膠質細胞在帕金森病中的作用。他們對檢查了帕金森病相關的罕見的遺傳變異，但是它們都沒有在少突膠質細胞和腸道神經元中有明顯的水平的升高。
不過在對帕金森病死亡患者大腦組織的解剖分析中，有一些與帕金森病有關的表達增加的基因在少突膠質細胞中大量出現，這表明，少突膠質細胞活性增加或過度增殖可能在帕金森病中發揮了一定作用。
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根據死亡患者生前不同患病階段的大腦基因表達數據，研究人員發現，在Braak分級（評估帕金森病病理過程發展的量表）1-2級，也就是早期階段，黑質中的多巴胺能神經元往往還沒有發生變性，患者的典型運動障礙還不明顯的時候，少突膠質細胞中相關基因的表達就已經增加了。
這說明它們不僅與帕金森病的發展有關，而且是在非常早的階段就已經參與進來了。
總的來說，這項研究再次鞏固了帕金森病可能起源於腸道這個假說，而且還發現了少突膠質細胞在帕金森病發展中的作用。未來，它們有可能會成為治療帕金森病的潛在靶點。
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參考資料：
[1] https://www.nature.com/articles/s41588-020-0610-9
[2] Lake B B, Chen S, Sos B C, et al. Integrative single-cell analysis of transcriptional and epigenetic states in the human adult brain[J]. Nature Biotechnology, 2017, 36(1): 70-80.
[3] Lake B B, Ai R, Kaeser G E, et al. Neuronal subtypes and diversity revealed by single-nucleus RNA sequencing of the human brain[J]. Science, 2016, 352(6293): 1586-1590.
[4] Skene, N. G. et al. Genetic identifcation of brain cell types underlying schizophrenia[J]. Nature Genetics, 2018, 50(6): 825–833.
本文作者 | 應雨妍