近年來，糖尿病的全球流行趨勢不斷擴大，我國目前的糖尿病人數已經超過1億，穩居全球第一[1]，面對龐大的患者人群，合理有效的基礎用藥方案至關重要。
一
新藥層出不窮，二甲雙胍「C位」不變
目前國內的降糖藥可謂是天下三分：胰島素增敏劑、促泌劑和腸促胰素。雖然磺脲類促泌劑、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑各顯神通。
但是作為糖尿病的經典用藥，二甲雙胍擁有目前獨一無二的增進肝臟對胰島素敏感性的作用，單獨使用可明顯降低2型糖尿病患者餐前/餐後血糖和糖化血紅蛋白水平（降幅可達1.0%-1.5%），療效顯著[2-3]。
在心血管獲益方面，二甲雙胍也表現優於其他降糖藥。多項研究證實二甲雙胍幫助2型糖尿病患者大大降低了心血管事件發生風險[4-5]，對肝腎損害的風險也較低。
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圖1 二甲雙胍降糖機制
二甲雙胍憑藉顯著的療效、良好的安全性及長期心血管獲益，一直以來穩居降糖藥推薦的一線地位。
最新的2020年《ADA糖尿病醫學診療標準》中二甲雙胍仍被推薦為糖尿病患者的一線首選全程用藥，對於T2DM患者，若無禁忌證且可耐受，仍推薦二甲雙胍作為其首選用藥(A)。
且一旦起始二甲雙胍治療，若患者能夠耐受且無禁忌證，二甲雙胍應一直保留在治療方案中，其他藥物（包括胰島素）應加入到二甲雙胍治療方案中(A)。
二
二甲雙胍在自我否定中不斷修煉升級，
國內又有新突破
然而，作為降糖藥江湖的「老大哥」，二甲雙胍也有自己的隱憂。
北京大學人民醫院內分泌科主任紀立農教授曾指出，我國的2型糖尿病患者中只有50%左右在常規使用二甲雙胍控制血糖，與國外70%-80%的比例相差甚遠。
出現這種現象，主要是因為臨床發現20%-30%糖尿病患者在使用二甲雙胍普通片時出現了胃腸道不良反應，以腹瀉為主要表現，包括噁心、嘔吐、食慾下降等，雖然通過一段時間的適應多數患者可以耐受，但也有症狀嚴重者因此終止二甲雙胍治療[6]。
其次，常規二甲雙胍要求患者每日多次服藥，導致患者依從性差，常出現漏服的情況，從而造成血藥濃度不穩，療效不佳。
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圖2 二甲雙胍的臨床局限
因此，為了提高依從性，減少臨床使用中的不良反應，二甲雙胍開啟了劑型優化升級之路。
二甲雙胍普通片向緩釋片的轉化，使得藥物崩解釋放速度減緩，患者胃腸道刺激減弱，緩解了胃腸道功能不良導致的腹瀉、嘔吐等症狀。
緩釋片還大大減少藥物的服用次數，從一天多次到一天兩次，甚至一天一次。
而緩釋片向控釋片的轉化則實現一天服藥一次，能在24小時之內保持一個穩定的、平穩的血藥濃度，來使血糖得到更好地控制，並進一步減弱因為血藥濃度波動導致的胃腸道不良反應。一天一次的製劑在國際，特別是歐美人群中已經逐漸推廣開來。
國內新上市的鹽酸二甲雙胍緩釋片(Ⅲ)（奈達）採用滲透泵控釋技術，可以做到一天一次的服藥間隔。
在片芯外，包裹一層僅有水分子可以滲過的半透膜包衣，包衣膜頂端採用精準雷射打孔，形成每面一個控釋系統；服用後水分子逐漸地滲透到藥片裡面去，使藥物溶解，並依賴於穩定的半透膜滲透梯度，藥物以相對恆定的速率釋放出來，由胃腸道吸收到血液中去。
滲透泵控釋技術的臨床優勢在於控制藥物的釋放速度，以恆定速度進入到血液，消除血藥濃度曲線的分布效應，不至於讓藥物的濃度大起大落；同時控釋技術不受介質環境，如PH值、胃腸道里的酶、胃腸蠕動的速度，甚至是食物的影響，使得藥物在胃腸道的濃度分布也比較均一，不至於因為藥物濃度突然的增高導致胃腸道不良反應。
從維持血藥濃度恆定的角度來講，這種控釋片的效果是最好的。
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圖3 採用滲透泵控釋技術的鹽酸二甲雙胍緩釋片(Ⅲ)
對此劑型的出現，有2個好奇的問題：
Q1: 這幾種劑型到底有啥差異，控釋劑型真能帶來如此大的獲益差異嗎？
答：二甲雙胍劑型的優化對藥物血藥濃度有顯著的影響，控釋劑型能有效延長藥物濃度保持在治療範圍內。
即，控釋劑型二甲雙胍採用滲透泵技術，保證了藥物在24小時之內都可以均勻地被稀釋，然後從小孔里釋放出來，控釋劑藥物釋放不受胃腸道環境影響，在24小時內恆定地保持在有效濃度之上，降糖效果更持久，一天僅服用一次控釋劑即可超越普通片和緩釋片的療效。
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圖 4 不同劑型對藥物血藥濃度的影響
對於二甲雙胍與高科技滲透泵技術的創新結合，百洋製藥董事雷繼峰先生指出，滲透泵控釋技術的口服製劑有一定技術壁壘，對於製劑工藝、製劑設備、質量控制和操作人員的要求較高，百洋製藥歷經近10年的創新研發，最終掌握了滲透泵這一高端固體製劑技術。
Q2: 目前國內可以買到這種控釋劑型的二甲雙胍嗎？
答：鹽酸二甲雙胍緩釋片(Ⅲ)於近日採用特殊的雲視頻模式開展了國內上市會，是第一個中美同銷的滲透泵二甲雙胍，實現海內外共線生產，同工藝，同配方，同時也是國內通過一致性評價的首個同類品種。
對此，紀立農教授在上市會中表示：「我們在治療2型糖尿病時，治療對象首先是一個人，如果沒有患者的配合，我們很難達到藥物的治療效果。」
為了滿足臨床需求，提升患者依從性，更優劑型的二甲雙胍不斷被探索。在現有普通片、腸溶片、緩釋片基礎上，鹽酸二甲雙胍緩釋片(Ⅲ)的上市進一步升級和優化了劑型，每天服用一次就能比較穩定地維持有效血藥濃度，為患者提供了一個更好的選擇。
小結
二甲雙胍一步步升級，新一代控釋劑型鹽酸二甲雙胍緩釋片(Ⅲ)在更大程度上解決了胃腸道不良反應和依從性差的問題，消除了糖尿病患者使用二甲雙胍降糖的後顧之憂，讓更廣泛的患者得到獲益。
來源：轉自《醫學界內分泌頻道》