今天要介紹的這個新發現，又要刷新我們的認知了。
近日，由美國匹茲堡大學和康奈爾大學研究人員組成的聯合研究團隊發現，巨噬細胞和單核細胞等先天性髓樣免疫細胞，竟然也能形成抗原特異性的免疫記憶，在下一次遇到特異性抗原之後，激發更強烈的免疫反應[1]。
「要知道，巨噬細胞和單核細胞這兩種先天免疫細胞，從未被認為會有抗原特異性免疫記憶。」論文通訊作者之一、匹茲堡大學的Martin H. Oberbarnscheidt博士說[2]，「我們的研究發現，這兩種細胞對異物的免疫記憶能力與T細胞等適應性免疫細胞一樣強大。這簡直太不可思議了。」
在Oberbarnscheidt等人看來，這項研究不僅有望一舉解決困擾器官移植界60餘年的免疫排斥問題，或許還能讓我們對癌症和自身免疫疾病產生新的見解。
一言以蔽之，這個發現改變了我們對先天免疫反應的認知，與免疫相關的問題可能都得重構。
這項重要的研究成果發表在頂級期刊《科學》雜誌上，匹茲堡大學的Fadi G. Lakkis和Martin H. Oberbarnscheidt，與康奈爾大學的華人科學家Xian C. Li是論文的通訊作者。論文的共同第一作者是三位華人科學家：Dai Hehua、Lan Peixiang和Zhao Daqiang。
論文首頁截圖
通常來講，人體的免疫系統由先天性免疫細胞（巨噬細胞和單核細胞等髓樣細胞，以及NK細胞等先天性淋巴細胞）和適應性免疫細胞（T細胞和B細胞等）組成。先天性免疫細胞是第一撥識別人體內異物的細胞，它們發現異常之後，會激活適應性免疫細胞，激發更強烈的免疫反應。
而適應性免疫有項絕技是：只要和入侵者打過一次照面，它們就會形成抗原特異性免疫記憶，記住入侵者。如果下一次同樣的入侵者膽敢再來，T細胞和B細胞等就會很快識別它們，並發起更猛烈的攻擊。
在一開始的時候，僅發現T細胞和B細胞有免疫記憶，現在越來越多的研究表明，先天性的淋巴細胞（NK）[3]和髓樣細胞[4]也具有免疫記憶的特徵。但是它們形成的「記憶」能否像T細胞或B細胞那樣激發更強烈的特異性免疫反應，目前仍未可知。
也就是說，現在仍不確定巨噬細胞和單核細胞等先天性髓樣免疫細胞是否真的存在特異性免疫記憶。
Lakkis等領銜的研究團隊認為，雖然髓樣細胞是先天性免疫細胞，但是它們在宿主防禦中也起到非常關鍵的作用，不能讓它們的功能不明不白，必須把上面的問題搞清楚。
樹突狀細胞（圖源：Pixabay）
作為一個有強大器官移植背景的研究團隊，Lakkis和他的同事們解決這個問題的出發點自然也是組織或細胞移植。
這主要是因為免疫記憶也是器官移植失敗的主要原因。一般情況下，在移植完成的一年之後，急性免疫排斥反應的發生率會大幅降低，但是很多患者卻因為後續的慢性免疫排斥反應，不得不在剩下的人生中接受第二次移植。
由於免疫記憶的存在，使用廣泛的免疫抑製藥物不僅不能完全消除免疫記憶，還給患者帶去巨大的健康風險。因此，搞清楚先天性免疫細胞是否存在免疫記憶的問題，及其如何發生的，對於解決器官移植問題大有裨益。
免疫細胞（圖源：Pixabay）
為了排除其他免疫細胞的干擾，研究人員首先構建了T細胞、B細胞、NK細胞和其他先天淋巴細胞缺陷的模式小鼠；然後給上述免疫缺陷的小鼠移植經過射線照射處理的同種異體脾細胞。
接下來的一步操作很關鍵，在7天、28天、49天之後，再用同樣的脾細胞或者其他類型的脾細胞，分別處理不同批次的免疫缺陷小鼠。
先來看7天和28天時候移植的情況，與移植不同類型脾細胞相比，移植同類型脾細胞的小鼠體內，明顯表現出了更強的免疫反應，而且這種免疫反應是巨噬細胞和單核細胞主導的。為了確認這一結果，研究人員在另一種免疫缺陷的模式小鼠身上重複了上述實驗，相同的結果得以再現。
這些實驗證明，免疫缺陷小鼠的巨噬細胞和單核細胞極有可能是獲得了對抗原的特異性免疫記憶。這種抗原特異性免疫記憶在49天之後再移植脾細胞的小鼠體內檢測不到。
不同時間、接種不同的細胞，小鼠的免疫反應情況
觀察到先天性免疫細胞確實有抗原特異性免疫記憶之後，困擾研究人員的另一個問題就出現了：這個過程究竟是如何發生的？
由於小鼠和人的免疫細胞對抗原的特異性識別是依賴於MHC的，於是研究人員在小鼠基因組資料庫中尋找在髓樣細胞表面表達，且能與MHC-I結合的蛋白分子。
這一找，還真找到了好幾個受體分子，其中有一個叫做配對免疫球蛋白樣受體A（paired Ig-like receptor A，PIR-A），與之相對應的人體受體是LILRs[5]。
經過一系列研究的驗證，最終Lakkis和他的同事們證實，確實是PIR-A調節了巨噬細胞和單核細胞這兩種髓樣細胞的抗原特異性免疫記憶。無論是用抗體阻斷PIR-A，還是敲除編碼PIR-A的基因，小鼠的巨噬細胞和單核細胞都喪失了抗原特異性免疫記憶。
免疫細胞（圖源：Pixabay）
最後，研究人員通過給小鼠移植腎臟和心臟，再次驗證了他們這個發現的可靠性。無論是敲除編碼PIR-A的基因，還是用抗體阻斷PIR-A，都能大幅延長移植小鼠的存活時間。
總的來說，這個研究首次證實巨噬細胞和單核細胞這兩種髓樣先天免疫細胞也能形成抗原特異性的免疫記憶，而且他們還揭示了背後的分子機制，甚至找到了抑制此類細胞形成免疫記憶的方法。
研究人員認為，這個新的發現有可能會終結困擾器官移植界長達60餘年的慢性器官排斥反應，對腫瘤和自身免疫疾病治療藥物的研發也打開了新的大門。
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參考資料：
[1].Dai H, Lan P, Zhao D, et al. PIRs mediate innate myeloid cell memory to nonself MHC molecules[J]. Science, 2020.
[2].https://www.upmc.com/media/news/050820-lakkis-science-transplant
[3].Sun J C, Beilke J N, Lanier L L. Adaptive immune features of natural killer cells[J]. Nature, 2009, 457(7229): 557-561.
[4].Netea M G, Joosten L A B, Latz E, et al. Trained immunity: a program of innate immune memory in health and disease[J]. Science, 2016, 352(6284): aaf1098.
[5].Takai T. Paired immunoglobulin‐like receptors and their MHC class I recognition[J]. Immunology, 2005, 115(4): 433-440.
本文作者 | BioTalker