APOE4是與阿爾茨海默病關係最密切的基因。
近日，南加州大學Berislav V. Zlokovic教授領銜的研究團隊，將二者的關係拉的更近了。
Zlokovic團隊研究了245名志願者的大腦，首次揭示APOE4導致大腦血腦屏障（BBB）破損的機制。他們還發現，這種破損會使有毒物質滲透到大腦負責記憶和其他認知功能的區域，更重要的是，APOE4導致的血腦屏障破損與β樣澱粉蛋白和tau蛋白無關，獨立對認知產生了影響。
這項重要的研究成果發表在頂級期刊《自然》雜誌上[1]，讓我們對阿爾茨海默病有了新的認知，也為科學家提供了新的治療靶點。
論文首頁截圖
我們已經有半年的時間沒寫過阿爾茨海默病的研究進展了。這主要是因為這個疾病太難了。
就拿APOE4來說，科學家好早就發現它與阿爾茨海默病有關，與常見的APOE3相比，哪怕只攜帶單拷貝的APOE4，就與阿爾茨海默病風險增加3倍有關；如果是純合的APOE4，那患病風險直接飆升15倍[2]。
遺憾的是，這麼多年以來，還沒人確切知道APOE4究竟是如何導致阿爾茨海默病的[3]。
血腦屏障（圖源：見水印）
提起阿爾茨海默病，我們最先想到的應該是β澱粉樣蛋白和tau蛋白，不過靶向這兩個蛋白的藥物接連的失敗，以及從其他角度展開的越來越多的研究成果，都表明一個問題：β澱粉樣蛋白和tau蛋白不是阿爾茨海默病的全部。
在其他方面的研究成果中，血腦屏障的改變逐漸引起科學家的注意。
有些研究表明，血腦屏障的變化是阿爾茨海默病的早期標誌物[4]，甚至有研究發現，血腦屏障的損壞程度與阿爾茨海默病的嚴重程度密切相關[5]。
遺憾的是，血腦屏障受損的確切原因目前也是未知的[6]。不過也有越來越多的研究發現，APOE4與血腦屏障受損之間有關係。
作為「血腦屏障受損導致認知障礙和痴呆症」假說的先驅，Zlokovic打算在人體內探索一下APOE4與血腦屏障以及阿爾茨海默病之間的關係，把撲朔迷離的相關性關係，變成因果關係。
Berislav V. Zlokovic（圖源：南加州大學）
為此，Zlokovic團隊招募了245名志願者，通過動態對比增強磁共振成像（DCE-MRI）技術，分析了所有參與者血腦屏障的通透性。
他們發現，與認知正常的APOE3純合志願者（ε3/ε3）相比，在認知正常的APOE4攜帶者（ε3/ε4或ε4/ε4）體內，海馬體（HC）和海馬旁回（PHG）的血腦屏障受損程度增加。而且，這種增加與腦脊液（CSF）中β澱粉樣蛋白和磷酸化tau蛋白的差異無關。
相較之下，即使是具有認知障礙的APOE3攜帶者，海馬體和海馬旁回的血腦屏障也沒有太大的變化。
他們還觀察到一個現象，APOE4攜帶者的海馬體和海馬旁回的體積，也會隨著認知障礙而縮小，但是APOE3攜帶者沒有表現出這種變化。
即使在控制年齡、性別、文化程度，腦脊液中β澱粉樣蛋白和磷酸化tau蛋白水平，以及海馬體和海馬旁回的體積，這些混雜因素之後，APOE4攜帶者的海馬體和海馬旁回血腦屏障的受損，依舊與認知障礙高度相關；但是在APOE3純合子中沒有發現這種相關性。
他們還有個發現是血腦屏障受損先於腦萎縮，並且與全身性血管危險因素無關。
研究過程
由於β澱粉樣蛋白和tau蛋白也與血管異常和血腦屏障受損有關[8]，研究人員要證明APOE4與血腦屏障受損之間存在獨立關係，就得與β澱粉樣蛋白和tau蛋白撇清關係。
為了搞清楚這個問題，Zlokovic團隊基於正電子發射斷層掃描（PET）研究了志願者中的170人。最終的數據表明，APOE4攜帶者海馬體和海馬旁回血腦屏障的受損，與β澱粉樣蛋白和tau蛋白這兩個阿爾茨海默病風險因素無關。
與此同時，他們還發現，APOE4攜帶者的血腦屏障破壞，始於負責記憶編碼和其他認知功能的內側顳葉。
基於以上研究，研究人員基本可以確定，APOE4與血腦屏障受損與認知障礙之間是一條獨立的線路，不受其他因素（尤其是β澱粉樣蛋白和tau蛋白）的影響。
海馬體（HC）和海馬旁回（PHG）
那麼APOE4究竟是如何導致血腦屏障受損的呢？
Zlokovic團隊深入分析發現，APOE4攜帶者的腦脊液中可溶性血小板源性生長因子受體-β（sPDGFRβ）的水平升高，這與海馬體和海馬旁回的血腦屏障通透性增加相關。
而之前有研究表明，sPDGFRβ水平的升高，意味著腦毛細血管周細胞損傷與血腦屏障受損和認知障礙有關[9]。而這個過程又與促炎性親環蛋白A-基質金屬蛋白酶9（CypA–MMP9）途徑有關[10]。
基於此，研究人員將關注點放在了CypA-MMP9途徑上。
研究人員分析志願者的腦脊液發現，與APOE3純合志願者相比，APOE4攜帶者腦脊液中的CypA和MMP9水平均升高。基於人誘導多能幹細胞的研究，證實了在人體內的發現。
APOE4導致血腦屏障受損的分子機制
在結合之前的小鼠研究，研究人員認為，APOE4激活了CypA-MMP9途徑，這可能加速了血腦屏障的分解，最終導致神經元和突觸功能受損。
由於之前小鼠的研究還發現，在APOE4小鼠體內阻斷CypA-MMP9途徑，可以恢復血腦屏障的完整性[10]。
因此，CypA抑制劑在APOE4攜帶者體內可能也有類似的效果。這或許能改善腦血管完整性，並減少相關的神經元和突觸缺陷，從而減緩認知障礙的進展。
實際上，此類藥物已經用於治療非神經性疾病[11]。期待研究阿爾茨海默病的科學家做個回顧性分析，看看此類藥物的使用是否與認知障礙之間存在相關性。
總的來說，這個研究揭示了APOE4導致血腦屏障破損的機制，以及確定了這種破損與認知障礙之間的關係。不過，APOE4誘發的血腦屏障破損究竟是如何導致阿爾茨海默病的，還需要更深入的研究，以揭示背後的分子機制。
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參考資料：
[1].Montagne A, Nation D A, Sagare A P, et al. APOE4 leads to blood–brain barrier dysfunction predicting cognitive decline[J]. Nature, 2020: 1-6.
[2].Yamazaki Y, Zhao N, Caulfield T R, et al. Apolipoprotein E and Alzheimer disease: pathobiology and targeting strategies[J]. Nature Reviews Neurology, 2019, 15(9): 501-518.
[3].https://news.usc.edu/169420/alzheimers-gene-apoe4-blood-brain-barrier-cognitive-decline-usc-research/
[4].Cortes-Canteli M, Iadecola C. Alzheimer’s Disease and Vascular Aging: JACC Focus Seminar[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2020, 75(8): 942-951.
[5].Nation Daniel A, Sweeney Melanie D, Montagne Axel S A P, et al. Ringman John M[J]. Schneider Lon S., Morris John C., Chui Helena C., Law Meng, Toga Arthur W., Zlokovic Berislav V. Blood–brain barrier breakdown is an early biomarker of human cognitive dysfunction. Nature Medicine, 2019, 25(2): 270-276.
[6].Ishii M, Iadecola C. Risk factor for Alzheimer’s disease breaks the blood–brain barrier[J]. Nature, 2020.
[7].Halliday M R, Rege S V, Ma Q, et al. Accelerated pericyte degeneration and blood–brain barrier breakdown in apolipoprotein E4 carriers with Alzheimer’s disease[J]. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 2016, 36(1): 216-227.
[8].Iadecola C. The neurovascular unit coming of age: a journey through neurovascular coupling in health and disease[J]. Neuron, 2017, 96(1): 17-42.
[9].Miners J S, Kehoe P G, Love S, et al. CSF evidence of pericyte damage in Alzheimer’s disease is associated with markers of blood-brain barrier dysfunction and disease pathology[J]. Alzheimer's research & therapy, 2019, 11(1): 1-6.
[10].Bell R D, Winkler E A, Singh I, et al. Apolipoprotein E controls cerebrovascular integrity via cyclophilin A[J]. Nature, 2012, 485(7399): 512-516.
[11].Stanciu C, Trifan A, Muzica C, et al. Efficacy and safety of alisporivir for the treatment of hepatitis C infection[J]. Expert opinion on pharmacotherapy, 2019, 20(4): 379-384.
本文作者 | BioTalker
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