日本醫保納入:千萬元新藥「Zolgensma」治療脊髓性肌肉萎縮症

306醫院醫學科普 發佈 2020-05-19T06:59:58+00:00

AAV9, Adenovirus associated virus 9, 腺相關病毒9型。SMN, Survival motor neuron, 運動神經元存活。

去年,全球製藥巨頭諾華集團(Novartis)推出了一款新藥「Zolgensma」,該藥可用來治療罕見遺傳病——脊髓性肌肉萎縮症(SMA),在美國上市時一劑就要210萬美元(約合1448萬元人民幣),被媒體稱為有史以來最昂貴的藥物。該藥物在其他地區的價格備受關注。

5月13日,據共同社消息,日本厚生勞動省決定,將「Zolgensma」列為公共醫療保險適用對象,藥價為1.6707億日元(約合人民幣1102萬元)。對與等待治療的患者與家屬而言這是喜訊。


脊髓性肌肉萎縮症(SMA)是最常見的致死性神經肌肉疾病之一,也是導致嬰兒死亡的頭號遺傳病因,由單基因運動神經元存活基因SMN1缺陷引起。每10000名新生兒中就有一人受此影響,其中90%的患病嬰兒活不過2歲。雖然SMA病因明確,但一直以來現有的任何醫學手段對此都無計可施、無藥可醫。但也正因致病基因明確,近些年來基因治療技術的發展,為該類疾病帶來了希望。諾華公司曾介紹,所有接受試驗治療的兒童都還活著,許多兒童能夠坐下來、翻滾、爬行、玩耍,有些還能走路。

Zolgensma概述:2019年5月24日FDA批准Onasemnogene abeparvovec在美國上市,該藥是一種基於腺相關病毒9型載體的基因療法,用於治療2歲以下患有運動神經元存活基因1等位突變導致的脊髓性肌萎縮症的兒童患者。商品名為Zolgensma®。

由於臨床急需及有望治癒SMN基因1雙等位突變導致的SMA患兒,FDA相繼授予該藥快速通道、突破性療法、罕見兒科疾病治療藥物、優先審評等相關資格認證,極大的縮短了審評時間,從Zolgensma ®IND申請到FDA批准上市僅歷時8年。

Zolgensma®是一種基於腺相關病毒9型(AAV9)載體的基因療法,腺相關病毒(AAV)載體具有低致病性、對宿主免疫原性弱、長期穩定表達、廣泛的細胞和組織特異性強等優點[1]。根據血清型的不同,目前常用的腺相關病毒可分為6型:AAV1、AAV2、AAV5、AAV6、AAV8、AAV9;其中,AAV9較其他病毒載體更容易通過血腦屏障,可以經靜脈注射後運輸至中樞神經系統,感染約60%的運動神經元[2]。

Novartis/AveXis的Zolgensma®採用Regenxbio公司NAV®基因輸送技術平台中的AAV9,利用病毒表面的外殼能結合細胞表面的半乳糖,使得AAV9能穿過血腦屏障,透過血腦屏障把含有SMN基因的AAV9載體遞送至中樞神經系統運動神經元。

2018年1月,RegenxBio和AveXis擴大並修訂了SMA開發和商業化許可協議。根據協議條款,AveXis將獲得Regenxbio公司的NAV®基因遞送技術平台開發SMA的全球獨家授權。為此,AveXis公司需要向Regenxbio公司支付8000萬美元的首付款,一年後額外付款增加3000萬美元,兩年後額外支付3000萬美元,此外還有原始許可協議下的付款和特許權使用費。當Zolgensma®累計銷售額達到10億美元,諾華公司將支付高達8000萬美元的潛在商業里程碑付款。

2018年4月,諾華以每股218美元價格收購AveXis,總收購金額高達87億美元,以此擴大諾華在基因療法領域的地位。

2018年6月,RegenxBio獲得了1億美元的加速許可證支付,其中包括年費6000萬美元和AveXis的4000萬美元商業里程碑費。前期的研發投入和高昂的成本註定Zolgensma®價格不菲,諾華推出的定價為Zolgensma®一次性注射治療費用高達212.5萬美元,成為史上最貴藥物。

SMA疾病概述

脊髓性肌萎縮症是兒童期較常見的常染色體隱性遺傳病,臨床主要表現為進行性、對稱性四肢和軀幹肌肉無力、萎縮,重症患兒呼吸肌常受累、出現呼吸困難、肺炎等症狀,常死於呼吸衰竭[3]。該病在歐美人群存活新生兒中發病率為1/10000,攜帶者頻率為1/40-1/50[4]。位居2歲以下兒童致死性遺傳病的首位[3]。

SMN靶點概述

研究發現SMA的致病基因——SMN基因定位於5號染色體長臂1區內,SMN蛋白缺失會導致胚胎早期細胞大量凋亡,大部分細胞可以耐受低水平的SMN蛋白,但脊髓前角細胞無法耐受,從而導致SMA疾病[6]。

SMN的修飾基因SMN2與SMN1基因高度同源,SMN1基因缺失或基因內突變造成SMA表型;SMN2基因缺失不造成SMA表型,但其拷貝數量於SMA表型的輕重呈負相關。SMA的主要突變類型為SMN1基因第7或第7、8外顯子純和缺失突變,在我國SMA人群中約占95%。另一種突變類型為複合雜合突變,即1個SMN1基因缺失伴隨另1個SMN1基因內的微小突變,約占5%[7]。

SMN1基因存在缺陷而正常的SMN2基因不能完全代償,最終引起SMN蛋白缺乏是SMA主要的發病機制[7]。

治療SMA上市藥物

SMA最根本的治療策略是通過各種手段提升具有完整功能的SMN蛋白表達量。治療手段主要分為依賴SMN治療和不依賴於SMN治療。已上市的Spinraza®和Zolgensma®均屬於依賴SMN治療。

Spinraza® Vs. Zolgensma®作用機制

Spinraza®是人工合成的反義寡核苷酸片段,特異性結合於SMN2基因外顯子7的剪接抑制序列,促進SMN2外顯子7的正確剪接,提升全長SMN2轉錄的表達,從而增加SMN蛋白表達量。

Zolgensma®是一種基因治療方法,通過AAV9病毒載體引入人SMN1基因,透過血腦屏障直接遞送,直接增加體內SMN蛋白的表達。

Spinraza® Vs. Zolgensma®有效性

FDA根據一項隨機、雙盲、模擬對照臨床III期試驗批准Spinraza®上市。在該項試驗中,有121名出生不到半年即被診斷出SMA的患兒入組,這些受試者開始接受Spinraza®治療時也不到7個月大。治療組和對照組受試患者按2:1隨機分組。治療組接受1次Spinraza®注射(注射到脊髓周圍的體液中),而對照組則進行無藥物注射(皮膚點刺),觀察受試者動作能力(例如頭部控制、坐、仰臥位踢腿、翻身、爬行、站立和走路等)的改善情況。121名受試者中有82名的數據可供分析。主要治療終點為出現運動里程碑反應患者的比例,即Hammersmith嬰幼兒神經學檢測(HINE)中運動里程碑的改善。與未接受治療的患者相比,接受Spinraza®治療的患兒在運動能力(包括全頭部控制力、翻身的能力以及獨立坐與站的能力)顯著改善(40% Vs. 0%, p<0.0001)。今年6月17日,Spinraza®最新說明書中該項試驗數據最終更新為(51% Vs. 0%, p<0.0001)。Spinraza®可用於兒童和成人SMA患者使用。

Zolgensma®根據一項正在進行的開放標籤、單臂、歷史數據對照臨床III期試驗(STR1VE試驗)達到主要治療終點和一項已完成的臨床I期試驗(START試驗)初步有效性數據獲批上市。臨床III期試驗入組21例嬰兒期(出生不到半年)確診為雙等位SMN1缺失和SMN2為2拷貝,且SMN2外顯子7缺少c.859G>C修飾的 SMA患者,主要治療終點設定為1、14個月仍存活的患者比例;2、患兒在18個月大時達到至少30秒無支撐坐立的運動里程碑患者比例。目前正在進一步驗證臨床III期安全性試驗數據。結果顯示,相比於對照組,Zolgensma®治療組14個月患兒存活比例顯著提高(67% Vs. 25%);至少30秒 無支撐坐立的運動里程碑患者比例顯著增加(47% Vs. 0%)。I期臨床試驗有效性初步結果為低劑量給藥組存活率達到67%、至少30秒無支撐坐立、站立和行走運動里程碑患者比例均為0%;高劑量給藥組存活率達到100%、至少30秒無支撐坐立的運動里程碑患者比例75%、站立和行走患者比例均為16.7%。以上試驗結果證實Zolgensma®治療2歲以下患有SMN1型基因等位突變導致的SMA兒童患者,1型SMA患者。

Spinraza® Vs. Zolgensma®安全性

1型SMA患者使用Spinraza®易出現下呼吸道感染和便秘,2、3、4型SMA患者使用Spinraza®易出現發熱、頭痛、背痛和嘔吐。

Zolgensma®說明書中帶有黑框警告,可能發生急性嚴重肝損傷和轉氨酶升高,既往肝功能損害的患者風險較高。在Zolgensma給藥前後所有患者需使用全身性皮質類固醇,給藥後需要繼續檢測肝功能3個月。常見不良反應轉氨酶升高和嘔吐。目前還在進一步獲取臨床III期安全性數據。

Spinraza® Vs. Zolgensma®給藥方式和定價

Spinraza®不能透過血腦屏障,需要重複鞘內給藥方式,注射液給藥劑量12 mg (5 mL)/次。前4次給藥周期如下:前三次給藥每次間隔14天。第3次給藥30天後進行第4次給藥。此後,維持劑量需每4個月給藥一次。渤健的定價:Spinraza®首年治療費用定價為75萬美元,此後每年需支付37.5萬美元,治療期通常在5年以上。按以上價格計算5年治療費用在225萬美元,並且每年需要接受治療,尚不能治癒。

Zolgensma®可以透過血腦屏障,為單次靜脈注射給藥,一次給藥1.1*1014 vg/kg。一次性治療定價212.5萬美元。雖然Zolgensma®單支治療費用高,但與Spinraza®相比,該藥優勢在於給予患者一次性注射治療,治療效果有望持續終身。並且諾華/AveXis與Accredo®合作,為使用Zolgensma®患者家庭提供長達5年付款計劃,以幫助緩解支付方付款壓力,按以上付款方式計算,平均每年需要支付42.5萬美元,相比於Spinraza®,Zolgensma®略占優勢。

Spinraza® Vs. Zolgensma®

從SMA致病機制上分析,SMN1基因存在缺陷而正常的SMN2基因不能完全代償,最終引起SMN蛋白缺乏時SMA主要的發病機制。Zolgensma®通過替換突變或缺失的SMN1基因來阻止疾病進展,從根本上解決SMA發病機制,有望治癒SMA疾病。而Spinraza®是通過提高SMN2的表達替代缺失的SMN1,通過間接代償方式治療SMA。從作用機制上比較,Zolgensma®優於Spinraza®。

從治療患病人群,目前Spinraza®可以治療兒童和成人SMA患者,Zolgensma®治療1型SMA患者,Spinraza®治療所有類型SMA患者,Spinraza®治療人群範圍更廣泛。

從用藥安全性分析,Zolgensma®說明書中帶有黑框警告,可能發生急性嚴重肝損傷和轉氨酶升高,既往肝功能損害的患者風險較高。在Zolgensma®給藥前後所有患者需使用全身性皮質類固醇,給藥後需要繼續檢測肝功能3個月。

從治療方式分析,Spinraza®不能透過血腦屏障,需要重複鞘內給藥,Spinraza®治療期通常在5年以上,每年需要接受治療。Zolgensma®可以透過血腦屏障,一次性輸注,Zolgensma®優勢顯著。

從治療費用分析,Zolgensma®定價史上最貴達到212.5萬美元,但通過諾華/AveXis推出的5年分期付款,平均一年治療費用42.5萬美元。Spinraza®首年治療費用定價為75萬美元,此後每年需支付37.5萬美元,治療期通常在5年以上。按以上價格計算5年治療費用在225萬美元。相比較Zolgensma®略占優勢。

綜合判斷,Zolgensma®整體上優於Spinraza®。

根據渤健公司的年報,2016-2018年Spinraza®全球市場銷售額分別為0.046億美元、8.837億美元和17.242億美元,增長迅猛。據此估計Zolgensma®全球年銷售額有望超過Spinraza®,突破17億美元。

治療SMA臨床在研藥物

進入臨床研發階段的藥物主要治療思路依據SMN基因獨特的結構,提高SMN2的表達來代替缺失的SMN1。進入臨床階段有5款藥物,具體如下表所示。

在脊髓前角運動神經元發生不可逆的變性損傷之前,對神經肌肉保護措施對SMA患兒運動功能的維持非常重要。不依賴於SMN治療SMA目前有5款藥物進入臨床階段,具體如下表所示。

SMA國內藥物治療現狀

2018年8月8日CDE發布的48個境外已上市臨床急需新藥名單中包括Spinraza®,2018年9月5日渤健聯合昆泰向CDE提交國內上市申請,2019年2月25日在中國獲批上市,進口獲批速度驚人。除了該品種外,羅氏研發的Risdiplam口服溶液用粉末正在國內開展1型,2和3型兩項SMA患者安全性和有效性臨床II期研究。

目前中國尚無發病率的確切數據,中國人群中的攜帶者頻率約為1/42[9-10]。渤健和羅氏均看好國內SMA市場,但Spinraza®國外的定價很難被國內患者接受,後續在國內上市的定價策略拭目以待。

藥渡觀點

SMN1基因存在缺陷而正常的SMN2基因不能完全代償,最終引起SMN蛋白缺乏是導致SMA發病的主要機制。目前,依賴於SMN靶點治療SMA的有效手段呈現出多樣、新穎治療方式,包括基因治療、反義寡核苷酸和口服小分子藥物等。

Zolgensma®作為基因療法通過替換突變或缺失的SMN1基因來阻止疾病進展,從根本上解決SMA發病機制,有望治癒SMA疾病。該藥能透過血腦屏障,且一次性輸注治療,有望達到治癒療效。但可能引發急性嚴重肝損傷和轉氨酶升高,既往肝功能損害的患者風險較高。Spinraza®作為一種反義寡核苷酸通過提高SMN2的表達替代缺失的SMN1,通過間接代償方式治療SMA。該藥不能透過血腦屏障,需要反覆鞘內注射,副作用相對較少。小分子藥物如組蛋白去乙醯化酶抑制劑或SMN2剪接調節劑等,口服給藥,用藥方便,且能透過血腦屏障。

SMA由於高致死、致殘性,屬於嚴重未滿足臨床需求疾病,Zolgensma®和Spinraza®申請新藥上市均獲得FDA給予的快速審評通道、優先審評、孤兒藥和罕見兒科疾病治療藥物優先審批等特殊待遇,極大縮短審評時間。Spinraza®作為國內第一批臨床急需進口品種,獲得CDE的優先審評僅用6個月左右時間在中國獲批上市,速度驚人。

全球治療SMA藥物開發熱情頗高,呈現出前期小公司投入研發,後期大公司併購公司或收購產品的局面。如諾華高價併購AveXis,將Zolgensma®收入囊中,擴大諾華在基因療法領域的地位。渤健獲得Spinraza®銷售權的同時,從AliveGen收購了BIIB110和ALG802,BIIB110與Spinraza®聯合使用,可能增強Spinraza®治療SMA療效。羅氏收購PTC Therapeutics的Risdiplam和SMN-C3。

以Spinraza®上市三年的市場表現充分說明SMA市場潛力大且存在嚴重未滿足臨床需求,Zolgensma®雖然作為史上最貴藥物,但隨著諾華/AveXis推出5年付款計劃和一系列保障計劃,上市後市場表現值得期待。若羅氏的小分子口服藥Risdiplam獲批上市,未來市場將呈現三種不同治療手段同場競技,一爭高下的局面。

縮略語

AAV9, Adenovirus associated virus 9, 腺相關病毒9型

SMN, Survival motor neuron, 運動神經元存活

SMA, Spinal muscular atrophy, 脊髓性肌萎縮症

HINE, Hammersmith infant neurological examination, Hammersmith,嬰幼兒神經學檢測

參考文獻

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8. FDA官網

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(此文為轉載)

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