人類與微生物的鬥爭史
感染病會給人類帶來致命危機，這種危機甚至超過戰爭及軍事行動。例如一戰後西班牙流感，導致全球約5千萬至1億人喪生（約占世界人口的3%-5%）。近些年隨著新型感染病的出現及人類耐藥性增加，感染病致死率反而有所上升。
這場鬥爭始於1796年疫苗接種，當時愛德華成功使用牛痘水皰膿液誘導對天花的免疫力。19世紀60年代，李斯特使用苯酚溶液對手術器械進行消毒並直接應用於切口和敷料，並在之後幾年發現青黴菌，開創微生物防治的新階段。1928年，亞歷山大·弗萊明發現了第一種抗生素——青黴素，在二戰期間挽救了眾多生命。來自北愛爾蘭農業與生物科學研究所的一個團隊在Food Quality and Safety期刊上發表了一篇綜述文章Antimicrobial resistance (AMR): significance to food quality and safety，回顧了抗生素的歷史與發展。
青黴素分子
隨著開發研究的不斷深入，抗生素在臨床上的作用已經從治療嚴重感染擴展到預防外科手術和癌症患者的感染以及保護免疫受損者系統個體，並且抗生素也被用於獸醫學。但是，人類使用抗菌藥物和抗生素對微生物群落施加的選擇性壓力不可避免地導致抗藥性。正如弗萊明在1945年採訪中的預測：「輕率將青黴素用於治療的人對因青黴素耐藥性感染而死亡的人負有道德責任。」
抗生素分類（按作用機理）
世界衛生組織（WTO）已將抗生素耐藥性列為新興具有全球意義的重大問題
不可否認，作為20世紀最偉大醫學發明之一的抗生素以其對毒性的靶向性在防治病毒感染領域獨樹一幟。無論是戰爭年代還是和平年代，它都挽救了無數人的生命，同時也極大的促進了農業、畜牧業等行業的發展，推動人類社會進步。但是，隨著人類對於抗生素的過渡依賴，環境中發現大量抗生素殘留，因此導致了「超級細菌」（對多種抗生素具有耐藥性的細菌）的出現，且大部分為亞致死濃度。
抗菌素耐藥性（AMR）是微生物進化為對以前可以有效治療的抗菌劑產生更多或完全耐藥性的過程，是抗生素使用的直接結果。這種對抗生素的耐藥性會沿食物鏈傳播最終到達人體，提高疾病治療成本和死亡率。福田敬二（世界衛生組織負責衛生安全和環境事務的助理總幹事）說過：「在後抗生素時代，普遍感染和輕傷即可致死，這是非常現實的可能性。」
全球約80％的人口依賴傳統藥物（大部分基於植物療法，即將植物提取物用於醫療），故許多研究著眼於從天然植物和真菌菌群中採集新型抗菌素，其中已有開採經驗的高等植物、海洋及陸地藻類和真菌等資源目前被視為可持續的自然輔助療法潛在替代來源。
抗生素耐藥性機理
在微生物及其感染的研究過程中，一個重要的里程碑是發現微生物的抗生素抗性基因是可傳播和混雜並在生物體之間傳播。耐藥性的產生須獲得相關編碼DNA片段，或是細菌染色體中的抗生素靶基因發生突變，或是由於添加了外來DNA片段，後一種最為普遍。添加外來DNA片段有多種方式：轉化、轉導和接合。轉化是直接吸收介質中的游離DNA；轉導是藉助噬菌體進行DNA傳遞；接合是最有效的一種方式，通過細胞直接接觸時質粒和轉座子的轉移完成DNA片段的添加過程。而細菌的多藥外排泵機制是獲得抗生素耐藥性的決定性因素。這些具有耐藥性的細菌通過食物污染或間接接觸（門把手等）的方式進入人體，使人體獲得耐藥性。
抗生素悖論
「抗生素悖論」前提是濫用抗生素會破壞其療效，或者「奇蹟藥物如何破壞奇蹟」。起初人們只是將抗生素作為一種生長促進劑添加在飼料中，據報導1980年至2002年全球的肉類總產量增加了兩倍，以其為代表的畜牧業占工業化國家農業GDP的53%。但是隨著時間推移研究發現動物對抗生素產生抗性，並且在人體中也有發現，這一現象引起極大重視。上個世紀90年代，歐洲一些國家開始嚴格管理動物飼料添加情況。
糧食及農業組織（FAO）在2011年的動物生產和衛生工作文件《至2030年動物源食品供需情況調查》中提到農業生產必須增加70％（在發展中國家將近100％） 才能到2050年解決全球人口增長40％的問題。報告同時指出牲畜生產對公共衛生健康的影響。一方面，人類社會面臨人口增長糧食短缺的問題，與2005年度產量相比，每年需增加10億噸穀物和2億噸動物源蛋白。另一方面，傳染性疾病的迅速傳播證明了新型疾病的危害性。2010年全球牲畜消耗63 000噸抗生素，這一數字預計到2030年將增長67％，在巴西、俄羅斯、印度、中國和南非該數字將近翻倍，對藥物生產研發、公共衛生治療等都是一個巨大的考驗。
抗生素研發危機
儘管自抗生素問世以來，相關研發工作不斷提出新的治療手段，但是西爾弗（Silver）在2011年報告中指出，自1987年以來，沒有成功發現任何新類別的抗生素。眾多醫藥公司雖已認識到該領域存在空白但仍放棄了抗生素研發工作。一方面存在政策制約因素，更多的是醫藥公司近些年傾向於開發具有更大潛在投資回報的慢性疾病藥物，如治療高血壓、糖尿病等疾病。據統計醫藥公司每推出一種新藥的研發測試費用約50億美元，但80％的藥物會因未通過安全性和功效測試而導致毫無回報。而且抗生素的研發、治療方法限制較多，也極大影響後續銷售情況。在這種情況下，醫藥公司尤其是規模較小的企業無法承擔複雜臨床試驗的風險。
抗生素從發現到第一次臨床耐藥性報告的時間
圖中的15種抗生素平均耐藥時間為6.9年， 考慮到通過與分子毒理學篩查有關的創新和隨後的I，II和III期臨床試驗進行創新來開發新抗生素所花費的時間，並伴隨著有限的專利壽命，即使臨床市場對抗生素有巨大需求，新型抗生素的財務投資吸引力仍較低。
抗生素的未來
從1928年青黴素被發現之後，科學家們又陸續發現了100多種抗生素。但從1987年到2015年近三十年，人類再也沒有發現新的抗生素。為什麼新型抗生素的發現出現了如此長時間的空白期呢？這要從發現新型抗生素的常規方法談起，我們使用的抗生素大部分是從土壤微生物中來的，但99%的微生物在實驗室環境下都無法培養，這一限制條件嚴重阻礙了新型抗生素的發現。
隨著人工智慧（AI）的快速發展，利用其強大的能力尋找全新的抗生素分子成為了可能。2020年2月，Cell封面文章報導了來自麻省理工學院 (MIT) 的科學家們利用AI發現的全新抗生素「halicin」。他們開發了一種可以預測抗生素分子活性的深度學習模型，從超過1.07億種分子中識別出了強大的新型抗生素分子—halicin。這項研究成果無疑是重大且具有開創性的，標誌著新型抗生素的發現乃至其他新藥的研發方法都發生了轉變。
除了進行新型抗生素的研發外，各國科學家們也在積極尋找其他治療微生物感染的方法，比如噬菌體療法。2019年5月Nature Medicine雜誌就報導了英美兩國聯合醫療團隊利用3種基因改造的噬菌體組成的雞尾酒療法，成功挽救了一名被多耐藥膿腫分枝桿菌感染的英國女孩。而噬菌體療法目前還存在很多尚未解決的問題，導致其不能推廣應用，目前科學家正在積極研究解決。
感染性疾病是現代人類死亡的一大因素，而抗生素的濫用如果不加以改變將會給人類帶來更多的超級細菌，引起更多死亡。如何合理使用抗生素是我們需要不斷討論更新的話題，緊緊關閉「後抗生素時代」的大門才能夠避免人類的毀滅。
【來源：浙大學術期刊】
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