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紫杉醇注射液、紫杉醇脂質體和紫杉醇白蛋白結合型的使用注意事項

紫杉醇是一種微管穩定藥物,選擇性地抑制微管解聚,從而使有絲分裂停滯,導致細胞死亡,是一種高效、低毒、廣譜的抗腫瘤藥物。

2020-05-24 07:57 / 0人閱讀過此篇文章  

作者:廣東省藥學會 廣州市增城區人民醫院 戴素娟


紫杉醇(PTX)是一種微管穩定藥物,選擇性地抑制微管解聚,從而使有絲分裂停滯,導致細胞死亡,是一種高效、低毒、廣譜的抗腫瘤藥物。儘管PTX具有良好的抗癌活性,但由於水溶性差,傳統劑型需要使用氫化蓖麻油和無水乙醇作為載體,氫化蓖麻油會引起嚴重的不良反應,如過敏、腎毒性和神經毒性,限制了其臨床應用。為了克服這些不良反應的限制,先後開發了紫杉醇脂質體和紫杉醇白蛋白結合型,下面對紫杉醇的不同劑型進行比較。


表1 紫杉醇製劑的參數比較



紫杉醇注射液、紫杉醇脂質體、紫杉醇白蛋白結合型三種劑型主要區別在於輔料的不同,從而賦予了不同的藥物特性。



一、療效與藥物特性

1、紫杉醇注射液


紫杉醇作為廣譜的細胞毒性藥物廣泛應用於各種腫瘤,在多種腫瘤化療原則均作為一線用藥。


2、紫杉醇脂質體


脂質體的優點是可漏出到癌組織周圍的血管外空間,直接在生長的實體瘤內釋放藥物。


動物實驗結果顯示在肝、脾、肺和淋巴組織等網狀內皮系統較發達的臟器中,脂質體劑型比游離劑型的濃度更高。臨床研究發現,療效方面,紫杉醇脂質體與紫杉醇注射液無顯著差異,毒性遠低於紫杉醇注射液,但仍需對大量患者進行二期研究。


3、紫杉醇白蛋白結合型


紫杉醇白蛋白結合型靶向性顯著優於脂質體劑型,臨床試驗結果顯示對乳腺癌的療效優於紫杉醇注射液[8]。白蛋白結合型應用人血白蛋白作為藥物載體,利用細胞膜上的白蛋白受體gp60及細胞膜窖、腫瘤組織中富含半胱氨酸的酸性分泌性蛋白的作用,促進藥物進入腫瘤細胞內,提高腫瘤間質中的紫杉醇濃度,進而提高抗腫瘤活性。


二、用法用量和輸注要求方面


1、紫杉醇注射液


單藥劑量為135~200mg/m2,在G-CSF支持下,劑量可達250mg/m2。臨用前將本品稀釋於0.9%氯化鈉注射液5%葡萄糖注射液500ml中,用一次性非聚氯乙烯材料的輸液瓶和輸液管,並通過所連接的過濾器過濾後,靜脈滴注3小時。聯合用藥劑量為135~175mg/m2,3~4周重複。


由於其輔料聚氧乙基代蓖麻油可與聚氯乙烯材料產生相互作用,溶解出材料中的增塑劑,因此輸液瓶和輸液管必須使用非聚氯乙烯材料


紫杉醇注射液對血管有刺激性,為刺激性發皰劑,必須持續靜滴3小時。一旦發生滲漏,48h內,每6h在影響區域冷敷15-20min,有報導表明透明質酸可用作紫杉醇外滲的解毒劑


2、紫杉醇脂質體


常用劑量為135-175mg/m2,使用前先向瓶內加入10ml 5%葡萄糖溶液,上振搖5分鐘,待完全溶解後,注入250-500ml 5%葡萄糖溶液中,採用符合國家標準的一次性輸液器靜脈滴注3小時。


只能選用葡萄糖注射液作為溶媒,因為如選用生理鹽水,其中電解質的離子效應會使脂質體解聚,降低療效。


因其對血管有刺激性,必須持續靜滴3小時。


3、紫杉醇白蛋白結合型


使用劑量260mg/m2,靜脈滴注30分鐘,每3周給藥一次。每瓶用0.9%氯化鈉注射液20ml分散溶解,分散溶解後瓶內溶液應呈乳白色、無可見微粒的勻質液體。抽取適當用量注入到新的、無菌聚氯乙烯(PVC)非PVC輸液袋中進行靜脈滴注,不建議在輸液管中接裝過濾器


因葡萄糖注射液偏酸性,易使蛋白變質,只能選用偏中性的生理鹽水作為溶媒


因藥物被白蛋白包裹後,刺激性減少,靜滴30分鐘即可。


三、不良反應和預處理


1、紫杉醇注射液


由於聚氧乙基代蓖麻油會在體內降解,釋放組胺引起過敏反應,發生率為11%-20%,嚴重過敏反應發生率為2%。過敏反應主要表現為:支氣管痙攣性呼吸困難,胸悶氣慌,面色潮紅,低血壓、血管神經性水腫,蕁麻疹甚至休克。


該過敏反應與用藥劑量無關,一般發生在第一次用藥後的最初1小時內,嚴重反應常發生在用藥後的2-10分鐘,因此用藥前必須進行預處理:


用本品治療之前 12 及 6 小時左右給予地塞米松 20mg 口服,或在用本品之前 30-60分鐘左右靜脈滴注地塞米松 20mg;苯海拉明(或其同類藥)50mg,在用本品之前 30-60 分鐘靜注或深部肌肉注射;在注射本品之前 30-60 分鐘給予靜脈滴注西咪替丁(300mg)或雷尼替丁(50mg)


2、紫杉醇脂質體


紫杉醇脂質體不含聚氧乙基代蓖麻,理論上不需要預處理,為預防紫杉醇可能發生的過敏反應,國內說明書仍要求在使用本品前30分鐘,請進行以下預處理:

靜脈注射地塞米松5-10mg;肌肉注射苯海拉明50mg;靜脈注射西米替丁300mg


紫杉醇脂質體的過敏反應、血液毒性、肝毒性、心臟毒性等發生率均低於普通劑型。


3、紫杉醇白蛋白結合型


過敏發生率極低,無需預處理。血液毒性、消化道毒性及神經毒性均低於紫杉醇注射液及紫杉醇脂質體。


小結


紫杉醇注射液、紫杉醇脂質體、紫杉醇白蛋白結合型三種藥物的療效逐漸增強,不良反應發生率和嚴重程度逐漸降低;三種劑型的預處理、溶媒選擇、滴注時間等略有不同,臨床使用中需注意區別,以保證用藥安全,發揮藥物的最大作用。


參考文獻

[1] 國家藥監局公布第二批化學藥品說明書 紫杉醇注射液說明書

[2] 南京綠葉思科藥業有限公司 注射用紫杉醇脂質體說明書

[3] 石藥集團歐意藥業有限公司 注射用紫杉醇(白蛋白結合型)說明書

[4] Ezequiel Bernabeuw, Maximiliano Cagelw, Eduardo Lagomarsinov, et al. Paclitaxel: What has been done and the challenges remain ahead, International Journal of Pharmaceutics. 526 (2017) 474-495.

[5] G.J. Fetterly, R.M. Straubinger, Pharmacokinetics of paclitaxel-containing liposomes in rats, AAPS Pharm Sci. 5 (2003).

[6] X.H. Wang, J.C. Zhou, Y.S. Wang, et al, A phase I clinical and pharmacokinetic study of paclitaxel liposome infused in non-small cell lung cancer patients with malignant pleural effusions, Eur. J. Cancer 46 (2010) 1474–1480.

[7] X.H. Wang, H. Zheng, Z.Y. Zhu, et al, Clinical pharmacokinetics of paclitaxel liposome with a new route of administration in human based on the analysis with ultra performance liquid chromatography, J. Pharm. Sci. 99 (2010) 4746–4752.

[8] Gradishar WJ , Tjulandin S , Davidson N , et al, Phase III trial of nanoparticle albumin-bound paclitaxel compared with polyethylated castor oil-based paclitaxel in women with breast cancer. J Clin Oncol 2005 Nov;23 (31): 7794-803.

[9] D.A. Yardley, Nab-paclitaxel mechanisms of action and delivery, J. Control. Release. 170 (2013) 365e372.


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審稿:廣東省藥學會 中山大學孫逸仙紀念醫院 劉春霞

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