胰腺癌，也許是免疫治療最難啃的一塊硬骨頭。
厚重的細胞外基質作為防護殼，抑制性極強的免疫微環境，加上狡詐多端的癌細胞，此前所向披靡的PD-1抑制劑，也沒法上演單騎救主的好戲。
但是我們還有「協同作戰」這一招。近期公布的臨床試驗COMBAT（KEYNOTE-202）的數據顯示，新型CXCR4抑制劑BL-8040（Motixafortide），配合PD-1抑制劑和化療聯合使用，在胰腺癌的二線/三線治療中初步效果良好。
這種三聯療法，在試驗中作為二線治療使用，疾病控制率達到77%，其中35%的患者實現了客觀緩解，緩解持續時間達到7.8個月，這些數據都是胰腺癌治療多年來難得的進步[1]。相關數據發表在《自然·醫學》上。
看到Review上的新藥出成績，不錯不錯
（圖片來源：Nature Reviews Clinical Oncology）
對於胰腺癌為什麼難治，科學家們已經總結出了不少原因，其中很重要的一條就是腫瘤微環境當中，CD8+T細胞的數量實在是太少。即使免疫檢查點抑制劑能穿越重重屏障抵達腫瘤部位，也很難調動起足夠強大的抗腫瘤免疫應答[2]。
所以要想讓PD-1抑制劑們具備挑戰胰腺癌的能力，就得給它配上可靠的隊友。本次試驗中使用的CXCR4抑制劑，就是近年來頗受關注的新星，因為很多癌細胞都存在CXCR4的高表達。
具體到胰腺癌的話，抑制CXCR4一方面可以增加腫瘤微環境中T細胞的數量，同時還可以針對一下胰腺癌細胞外基質中，大量存在的腫瘤相關成纖維細胞（CAF）[3-4]。這樣雙管齊下，就能削弱胰腺癌腫瘤微環境對於免疫治療的不利影響。
圖上的每一個要素，都可能對免疫治療效果有影響
（圖片來源：Nature Reviews Clinical Oncology）
動物實驗也顯示，PD-1/L1抑制劑與CXCR4抑制劑聯合使用，會存在協作增效性，所以讓這兩種藥物聯手，就是非常自然的選擇了。
接下來就說說COMBAT試驗，這項試驗分為兩部分進行，第一部分先是驗證BL-8040+帕博利珠單抗，作為後線治療的安全性和初步療效。在胰腺癌當中，三線和三線以上的治療難度很大，缺乏成熟的方案。
這部分試驗總共有29名患者參與，BL-8040+帕博利珠單抗的整體疾病控制率為34.5%，只有一名患者達到客觀緩解，這也體現了胰腺癌的「硬骨頭」。
但分析數據顯示，療效主要體現在二線治療的16名患者當中，他們的中位生存期達到7.5個月，明顯優於此前FDA批准的伊立替康脂質體+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣方案的生存期（6.1個月）。
三線及三線以上的患者，把左邊的患者整體生存期拉得好低……
各種檢測結果也提示，BL-8040+帕博利珠單抗的治療，增加了外周血中活化T細胞的水平，減少了調節性T細胞的數量，浸潤到腫瘤內的CD8+T細胞也明顯增多。
活化T細胞是側面衡量療效的手段
基於這些結果，研究團隊在試驗第2部分專門入組了22名吉西他濱一線治療後，病情出現進展的轉移性胰腺癌患者，在BL-8040+帕博利珠單抗的基礎上，加用伊立替康脂質體+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣的三藥化療方案進行治療。
有了化療強力增援，療效立馬就上去了。22名患者中有7名實現部分緩解，客觀緩解率為32%，而中位緩解持續時間達到了7.8個月，明顯優於單純化療。再算上10名治療後病情未進展的患者，整體的疾病控制率（DCR），達到了77%！
緩解和疾病控制，持續時間都不差嘛
三藥化療方案在此前的臨床III期試驗中，客觀緩解率和疾病控制率分別是17%和52%[5]。而且這22名患者中並不存在微衛星不穩定性高（MSI-H），更適合免疫治療的患者，所以BL-8040+帕博利珠單抗提升的療效就更不易了。
雖然看似用藥很多，但22名患者中只有兩名因為副作用明顯而停藥，3-4級的嚴重不良事件以腹瀉和乏力為主，發生率也比較低。因此研究團隊認為，治療方案也是安全可耐受的。
不過在本次論文中，並沒有公布試驗第2部分的總生存期（OS）、無進展生存期（PFS）等指標。BL-8040和PD-1抑制劑的搭檔到底能體現多大價值，就有待後續數據和試驗去揭曉啦。
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參考資料：
1.Bockorny B, Semenisty V, Macarulla T, et al. BL-8040, a CXCR4 antagonist, in combination with pembrolizumab and chemotherapy for pancreatic cancer: the COMBAT trial [J]. Nature Medicine, 2020.
2.Ho W J, Jaffee E M, Zheng L. The tumour microenvironment in pancreatic cancer — clinical challenges and opportunities [J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2020.
3.Seo Y D, Jiang X, Sullivan K M, et al. Mobilization of CD8+ T cells via CXCR4 blockade facilitates PD-1 checkpoint therapy in human pancreatic cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2019, 25(13): 3934-3945.
4.Feig C, Jones J O, Kraman M, et al. Targeting CXCL12 from FAP-expressing carcinoma-associated fibroblasts synergizes with anti–PD-L1 immunotherapy in pancreatic cancer[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2013, 110(50): 20212-20217.
5.Wang-Gillam A, Li C P, Bodoky G, et al. Nanoliposomal irinotecan with fluorouracil and folinic acid in metastatic pancreatic cancer after previous gemcitabine-based therapy (NAPOLI-1): a global, randomised, open-label, phase 3 trial[J]. The Lancet, 2016, 387(10018): 545-557.
頭圖來源：Pixabay
本文作者 | 譚碩