作者：劉連新, 蔡偉
文章來源：中華消化外科雜誌,2020,19 (02)
摘 要
肝細胞癌因其發病率和病死率較高，已成為關乎全民健康的嚴重問題。肝細胞癌的治療方法眾多，近年來免疫治療的興起為肝細胞癌的治療提供了新武器，其實用價值亦得到越來越多的肯定和關注。肝細胞癌的免疫治療經歷了最初的細胞毒性藥物、小分子抑制劑到現在的免疫檢查點抑制劑，促進腫瘤治療的模式發生重大改變。同時，應重視免疫相關不良事件的管理和治療，通過建立多學科診斷與治療團隊促進和提高肝細胞癌的綜合治療水平，從根本上提高療效，造福患者。
全世界每年大約有81萬肝細胞癌患者死亡。這在惡性腫瘤相關致死疾病中排名前5位，其中中國的死亡人數已占50%以上，在我國平均每5 min就有3人死於肝細胞癌。肝細胞癌在原發性肝癌分型中占85%左右，目前該病已成為關乎全民健康的嚴重問題。
腫瘤分期的不同帶來肝細胞癌治療方式的多種選擇，包括肝切除術、肝移植、消融術、TACE、靶向藥物治療等。近年來，免疫治療不斷興起，為肝細胞癌的治療提供一種新方法。肝細胞癌的免疫治療主要包括免疫調節劑、免疫檢查點抑制劑、腫瘤疫苗和細胞免疫治療等。大規模臨床試驗的開展為肝細胞癌的免疫治療提供更多的循證醫學證據，其實用價值亦得到越來越多的肯定和關注。
1 肝細胞癌免疫治療的生物學基礎
肝臟是機體內重要的免疫豁免器官，含有多種免疫細胞，肝臟內通過調節初始T細胞的激活和多種免疫抑制，達到對抗原的免疫耐受。在正常生理情況下，活化T細胞表面表達程序性死亡－受體1(programmed death－1，PD－1)與抗原呈遞細胞表面的程序性死亡－配體1(programmed death ligand 1，PD－L1)相互作用，抑制T細胞過度活化，維持免疫穩態，實現免疫逃逸。PD－1/PD－L1抗體能阻斷腫瘤PD－L1和T細胞PD－1的結合，消除這一免疫抑制效應。肝細胞癌是炎症相關腫瘤，其免疫反應被多種激活和抑制信號通路調節。
肝臟具備獨特的免疫特徵，包括高密度的免疫細胞浸潤、較強的免疫原性和多種免疫微環境等。上述條件共同構成肝細胞癌複雜的免疫調控網絡。同時，肝細胞癌患者多數合併肝炎後肝硬化，免疫藥物在肝硬化患者中具有可預估的藥物代謝動力學特點，便於臨床治療觀察。上述特徵構成對肝細胞癌進行免疫治療的生物學基礎。筆者認為：正是在此基礎之上，腫瘤學和免疫學研究者將免疫療法聚焦於肝細胞癌的治療中，並且取得一定的突破和成績。
2 肝細胞癌免疫治療的現狀
2.1 免疫檢查點抑制劑
免疫檢查點抑制劑是近年迅速發展的一種免疫治療手段，其可通過恢復機體受抑制的免疫功能，達到殺傷腫瘤細胞的作用，目前主要以PD－1和PD－L1為研究熱點。納武利尤單克隆抗體是一種全人源化的IgG4抗PD－1單克隆抗體，可以選擇性阻斷PD－1和PD－L1連接，恢復T細胞針對腫瘤細胞的免疫活性。
一項關於納武利尤單克隆抗體治療晚期肝細胞癌的研究納入262例經組織學檢查證實為不可切除進展期肝細胞癌患者(經歷一線系統性治療後進展或索拉非尼不耐受；AST和ALT≤5倍的正常值上限，膽紅素≤3 g/L；屬於HBV感染患者，病毒負荷<100 IU/mL，同時給予有效的抗病毒治療)，根據肝功能Child－Pugh分級將患者分為劑量爬坡組(48例)和劑量拓展組(214例)，其研究結果顯示：納武利尤單克隆抗體治療晚期肝細胞癌的總體客觀緩解率為20%、疾病控制率為64%。雖然患者會出現乏力、皮膚瘙癢、皮疹、AST升高等不良反應，但是未接受過索拉非尼治療的患者總體生存時間可達28.6個月，劑量拓展組接受過索拉非尼治療患者的總體生存時間為15.6個月，劑量爬坡組為15.0個月。
通過此項研究，納武利尤單克隆抗體成為美國食品藥品監督管理局批准的首個符合肝細胞癌適應證的PD－1抗體。2018年，一項關於帕博利珠單克隆抗體治療晚期肝細胞癌療效的Ⅱ期臨床試驗納入104例晚期肝細胞癌患者，其中HBV感染患者占21.2%、HCV感染患者占26.0%，該研究結果顯示：總體客觀緩解率為16.3%，疾病控制率為61.5%。其Ⅲ期臨床試驗進一步納入27個國家119個醫療中心的413例晚期肝細胞癌患者，其研究結果顯示：帕博利珠單克隆抗體組患者中位總體生存時間為13.9個月(95%可信區間為11.6～16.0個月)，對照組患者中位總體生存時間為10.6個月(95%可信區間為8.3～13.5個月)。帕博利珠單克隆抗體組和對照組患者Ⅲ級及Ⅲ級以上不良事件發生率分別為52.7%(147/279)和46.3%(62/134)，其中兩組與治療相關的不良事件發生率分別為18.6%(52/279)和7.5%(10/134)，兩者比較，差異有統計學意義(P<0.05)。
該研究結果顯示：腫瘤和免疫細胞中PD－L1高陽性表達率與患者更高的客觀緩解率和更長的無進展生存時間相關。雖然患者總體生存時間和無進展生存時間沒有達到指定標準的顯著性差異，但是總體結果支持伴有HBV和(或)HCV感染的肝細胞癌患者使用帕博利珠單克隆抗體具有良好的風險收益比。
細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen－4，CTLA－4)主要作用在傳統腫瘤免疫反應的初級階段(淋巴結中)，可調節T細胞活化。CTLA－4抑制劑通過對抗T細胞激活過程中的免疫抑制，使CD8＋T細胞成功激活並增殖，增強T細胞對腫瘤的免疫殺傷效力，從而起到抗腫瘤作用。替西利姆單克隆抗體是一種CTLA－4抑制劑。
一項替西利姆單克隆抗體在肝細胞癌合併HCV感染患者中抗病毒和抗腫瘤作用的研究結果顯示：受試患者部分緩解率為17.6%，疾病控制率為76.4%，進展時間為6.48個月(95%可信區間為3.95～9.14)。該研究結果顯示：對於合併HCV感染的晚期肝細胞癌患者，替西利姆單克隆抗體具有良好的安全性及抗腫瘤、抗病毒活性。
2.2 腫瘤疫苗
已有研究將基於肽和DNA的疫苗用於治療晚期肝細胞癌患者。一項磷脂醯肌醇蛋白聚糖3疫苗治療晚期肝細胞癌患者的Ⅰ期臨床試驗共納入33例受試者，其研究結果顯示：磷脂醯肌醇蛋白聚糖3疫苗相關細胞毒性T淋巴細胞高表達患者和低表達患者的中位總體生存時間分別為12.2個月和8.5個月。
總體而言，腫瘤疫苗的有效率低並且無進展生存率低。這種不良結果的產生可能與腫瘤疫苗的抗原靶標範圍不足和肝臟存在較強的免疫抑制環境相關。溶瘤病毒疫苗是一類具有複製能力的腫瘤殺傷病毒，能夠進入腫瘤細胞中進行複製增殖，最終導致腫瘤細胞的溶解死亡；同時其可激活針對腫瘤抗原的免疫反應。目前用於肝細胞癌治療的溶瘤病毒疫苗包括牛痘病毒、麻疹病毒等，但是研究結果均不理想，尚需進一步擴大臨床試驗驗證。
2.3 細胞免疫治療
過繼性T細胞治療是指從患者的腫瘤或外周血中提取免疫細胞進行體外增殖，增強細胞免疫功能，然後再輸入體內。其中細胞因子誘導殺傷細胞(cytokine－induced killer cell，CIK)輔助免疫治療肝細胞癌的研究取得有益進展。CIK是在體外激活的自體和同種異體T細胞，其具有T細胞和自然殺傷細胞的表型，有非特異性的腫瘤細胞毒性。
一項探究行肝細胞癌根治性切除術聯合CIK輔助免疫治療對預後影響的研究結果顯示：術後應用CIK免疫治療可有效預防腫瘤復發和轉移，但是並不能提高患者整體生存率。
另一項研究評估CIK免疫治療聯合TACE、RFA治療肝細胞癌的臨床療效，並與TACE和RFA序貫治療進行比較，其研究結果顯示：TACE＋RFA＋CIK組(85例)總有效率為76.5%，而TACE＋RFA組(89例)總有效率為79.8%，TACE＋RFA＋CIK組患者疾病控制率高於TACE＋RFA組，但差異無統計學意義(95.3%比88.8%，P＝0.113)。TACE＋RFA＋CIK組患者的總體生存時間和無進展生存時間顯著長於TACE＋RFA組[(56個月比31個月，P＝0.001)和(17個月比10個月，P＝0.001)]。
該研究結果顯示：CIK細胞免疫治療可以預防肝細胞癌TACE和RFA術後腫瘤復發和轉移，改善患者預後和生命質量，是一項具有應用潛力的肝細胞癌治療方法。
筆者認為：從腫瘤疫苗、細胞免疫治療到近年來風靡世界的免疫檢查點抑制劑治療的初步探究，肝細胞癌的免疫治療手段亦日益豐富，免疫治療的前景廣闊。這可為肝細胞癌免疫治療的發展增加信心，同時亦提出更高要求，帶來更多挑戰。
3 肝細胞癌免疫治療的發展趨勢
雖然近年來肝細胞癌的免疫治療取得一定成績，但總體而言免疫治療單藥的效果有限，與其他治療方法聯合使用是肝細胞癌治療的發展趨勢。部分目前正在進行Ⅲ期臨床試驗的免疫治療相關研究見表1。
3.1 免疫檢查點抑制劑的聯合應用
一項納入40例患者應用CTAL－4抑制劑替西利姆單克隆抗體和PD－L1抑制劑德瓦魯單克隆抗體聯合治療晚期肝細胞癌的Ⅰ期臨床試驗結果顯示：患者總體客觀緩解率為25%，展現了較好的安全性和有效性。
3.2 免疫治療聯合抗血管生成藥物
抗血管生成藥物可以促進T細胞活化，使T細胞識別腫瘤抗原效率增加，因此，免疫治療聯合抗血管生成藥物治療在理論上具有協同作用。一項樂伐替尼聯合帕博利珠單克隆抗體治療晚期肝細胞癌的Ⅰb期臨床研究結果顯示：患者客觀緩解率為42.3%，中位應答時間為1.41個月，中位無進展生存時間為9.69個月。
一項阿替利珠單克隆抗體聯合貝伐珠單克隆抗體用於晚期肝細胞癌一線治療的研究結果顯示：23例受試者經過至少4個月的隨訪後進行療效評估，客觀緩解率為65%，疾病控制率為96%，6個月的無進展生存率為65%，6個月的總體生存率為86%。基於此項研究結果，美國食品藥品監督管理局已將阿替利珠單克隆抗體聯合貝伐珠單克隆抗體列為晚期肝細胞癌的突破性療法。通過上述2項研究的結論可以看出抗血管生成藥物可以改變肝細胞癌的免疫微環境，利於免疫檢查點抑制劑發揮效力，聯合治療後療效得到提高，值得擴大樣本量進一步探討其推廣價值。
3.3 免疫治療聯合局部治療
Lee等開展一項納入230例經過手術切除、消融治療肝細胞癌患者的多中心臨床研究，該研究將患者隨機分為免疫治療組和對照組，免疫治療組在15個月內進行CIK細胞免疫治療，其結果顯示：免疫治療組患者的中位無瘤生存時間為44個月，優於對照組的30個月(P＝0.010)。另一項關於聯合消融手術和細胞免疫治療肝細胞癌患者的有效性和安全性研究結果顯示：消融治療聯合CIK組患者的無進展生存率顯著高於單純消融治療組(66.7%比28.1%，P＝0.001)，並且接受6個月治療的患者生存預後優於只接受3個月治療的患者。
上述研究結果初步提示：肝細胞癌患者序貫CIK聯合消融治療安全、有效，有助於預防消融術後腫瘤復發。還有一項關於晚期肝細胞癌患者在TACE或消融術後使用CTLA－4抑制劑的研究結果顯示：術後使用替西利姆單克隆抗體輔助治療的腫瘤進展時間為7.4個月，總體生存時間為12.3個月。上述研究表明：免疫治療聯合局部治療的效果要優於單純的局部治療。見表1。
筆者認為：免疫治療間的相互聯合、免疫治療聯合傳統肝細胞癌治療方法等，為肝細胞癌治療提供了更多選擇。因此，免疫聯合治療是肝細胞癌治療的未來發展趨勢和方向。
4 結語
肝細胞癌的免疫治療經歷了最初的細胞毒性藥物、小分子抑制劑到現在的免疫檢查點抑制劑，促使腫瘤治療模式發生重大改變。如何提高免疫檢查點抑制劑治療的敏感預測指標以提高治療效果、如何聯合應用多種治療方法綜合管理肝細胞癌患者、在現有研究的基礎之上探索更加特異性的免疫治療方法將成為肝細胞癌免疫治療的發展方向。同時，筆者建議：應該重視免疫相關不良事件的管理和治療，通過建立多學科診斷與治療團隊促進和提高肝細胞癌的綜合治療水平，進而從根本上提高療效，造福患者。
參考文獻【略】