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作者：竹子
導言：肥胖相關基因FTO，會導致各種癌症的發生，這為開發有效的靶向治療藥物提供了潛在靶點。如今，希望之城國家醫療中心的研究人員確定並開發了兩個有效的小分子FTO抑制劑，可以抑制多種癌症中的腫瘤生長。
2011年，FTO被確證為調控RNA甲基化修飾的去甲基化酶。這一發現揭示了細胞內m6A修飾是動態可逆的過程，掀起了m6A修飾及其調控蛋白質生物學研究熱潮，逐步形成了以m6A修飾為核心內容的表觀轉錄學研究新方向。後來發現，FTO基因是白血病、乳腺癌、成膠質細胞腦瘤等癌症發生的重要致癌基因之一。
CS1（或bisantrene）和CS2（或brequinar）是FTO的癌症抑制劑化合物。FTO在癌症的發展和進程中起著至關重要的作用，主要是因為它調節癌症幹細胞和免疫逃逸。換句話說，FTO促進癌細胞的生長、自我更新、轉移和免疫逃逸。
近日，美國一家非盈利研究和治療中心，希望之城國家醫療中心的研究人員確定並開發了兩個有效的小分子FTO抑制劑，可以抑制多種癌症中的腫瘤生長。敲除FTO或藥物抑制可通過抑制免疫檢查點基因（尤其是LILRB4）的表達，顯著減弱白血病幹細胞/啟動細胞的自我更新並重編程免疫應答。這項研究提供了關於癌症幹細胞如何補充，以及癌症如何逃避人的免疫系統的的新見解。該研究發表在《癌細胞》上。
美國希望之城醫療中心貝克曼研究所終身教授、系統生物學系副主任、美國Simms/Mann基金會系統生物學主席，陳建軍教授是本論文的通訊作者。他的實驗室已經進行了八年的癌症RNA修飾研究，為精密醫學的實踐開發了個性化治療方法。陳三年前到達希望之城時，該實驗室就開始了CS1和CS2項目的工作。
陳的團隊指出，許多癌症患者要麼對化學療法、靶向療法或免疫療法等目前可用的治療方法無反應，要麼由於對癌症的再生而產生幹細胞和逃逸，因此他們從一開始就對治療方法有反應，但隨後又復發，從人的免疫監測中發現癌細胞。
在這項研究中，希望之城的科學家證明了他們創造的兩種新的FTO抑制劑化合物具有有效的抗腫瘤作用，並大大改善了患有急性髓系白血病（AML）或實體瘤（例如乳腺癌）的小鼠的整體存活率。
事實證明，修改FTO或使用小分子抑制FTO會中斷供應鏈，使癌症得以發展。研究表明，使用相對較低劑量的CS1或CS2（每隔一天10次，每次5 mg / kg /天）治療，至少可以使患有AML的小鼠模型的中位生存期增加一倍。研究人員表示，他們開發的癌症抑制劑在殺死急性髓樣白血病細胞方面比以前報導的幾種FTO抑制劑至少有效10倍。實驗中套上某種保護套後，CS1變得更加強大，因此它可以繞過某些不喜歡水分子的障礙。CS1和CS2阻止FTO與目標信使RNA相連，包括致癌基因MYC和CEBPA以及免疫檢查點基因LILRB4。
由於CS1和CS2已經在其他目標的指導下進行了多次臨床試驗，因此陳和他的同事們認為，這項基礎研究可以快速進入臨床試驗。美國國立衛生研究院（NIH）已為下一步提供了資金：陳的實驗室正在努力進一步優化CS1和CS2，以開發出改良的FTO抑制劑化合物，這些化合物對人體的副作用最小也更有效。
總而言之，FTO在癌症幹細胞的自我更新和免疫逃逸中起著至關重要的作用，並突出了將FTO靶向癌症治療的廣泛潛力。將FTO抑制劑治療與其他療法相結合將改善患者的預後，將消除癌症幹細胞和抑制免疫系統的機制。將來，他們會單獨使用這兩種化合物，或者與靶向治療、標準化學療法、免疫療法或放射療法等其他治療劑聯合使用，以治療FTO高癌患者。
參考：
【1】https://medicalxpress.com/news/2020-06-powerful-small-molecules-cancers-therapies.html
【2】https://www.genengnews.com/news/small-molecule-cancer-inhibitors-may-suppress-growth-in-some-drug-resistant-tumors/
【3】Rui Su et al. Targeting FTO Suppresses Cancer Stem Cell Maintenance and Immune Evasion, Cancer Cell (2020). DOI: 10.1016/j.ccell.2020.04.017
【4】http://www.epibiotek.com/xinwenzixun/224.html
【5】http://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=db25164535d7