EULAR 2020：從遺傳學到臨床用藥，ANCA相關血管炎症都有哪些新進展？
抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）相關性血管炎症（AAV）是一組病因未明的自身免疫介導炎性疾病，遺傳、環境、感染和藥物等因素均被認為與該病的發病關係密切。
AAV的主要病例改變未壞死性小血管炎（可伴有肉芽腫形成），主要表現為全身各器官、系統受損，腎臟、肺臟、皮膚、胃腸道、神經系統等均可受累，本病大多起病隱匿，難以識別，但部分急性起病的患者可以在短時間內出現急進型腎小球腎炎和肺出血，最終導致腎衰和呼衰。
這一疾病獲得了國內外風濕免疫科專家的高度關注，在2020年歐洲抗風濕病聯盟線上年會（EULAR 2020）上，AAV專門被收錄在一個名為WIN/HOT（what is new&how to Treat）的專題會議上，來自德國 Tübingen 大學的 Bernhard Hellmich 教授在線講解了AAV的診療在過去12個月中的進展。
Bernhard Hellmich 教授
MPO-AAV和PR3-AAV遺傳背景完全不同，AAV分類終於能改了？
據2012年美國Chapel Hill會議關於血管炎的命名分類法，將AAV分為肉芽腫性多血管炎（GPA）、顯微鏡下多血管炎（MPA）和嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA），但由於不同亞型的臨床表現常常有所重疊，因此AAV的精確診斷極為困難。
但風濕免疫領域的學者們從未放棄尋找更加適合臨床的AAV分類。
目前臨床與血管炎相關的ANCA特異性靶抗原檢測主要是蛋白酶3（PR3）-ANCA和髓過氧化物酶（MPO）-ANCA。而無論是臨床觀察還是全基因組關聯研究（GWAS）中都能夠觀察到 PR3-ANCA 相關性血管炎（PR3-AAV）和 MPO-ANCA 相關性血管炎（MPO-AAV）之間的差別。
如果能夠明確認定這兩種抗體的遺傳基礎不同，就可以基於這兩類抗體檢測的情況對AAV進行精準分類，將比過去根據臨床表型進行分類的方法更加直觀，對於臨床有更多借鑑意義。
好消息是，2019年韓國延世大學的一項研究通過對7項AAV相關薈萃分析和GWAS的在分析後得出了結論——MPO-AAV和PR3-AAV遺傳背景完全不同！
Bernhard Hellmich 教授稱：「這項分析的結果是令人震驚的。」
兩種抗體具有完全不同的遺傳背景
美中不足的是，這項研究沒有包括EGPA的分析，所以僅通過這項研究來斷言基於MPO-AAV和PR3-AAV來進行分類似乎為時過早。
好在另一篇發表在 Nature Commumnications 的研究彌補了這一空白——EGPA中僅有30%-40%的ANCA陽性率，且幾乎全部都是針對MPO的，研究者基於此針對EGPA的GWAS，結果顯示，在ANCA陽性——或者說MPO陽性EGPA和ANCA陰性EGPA之間存在顯著的遺傳差異。
研究發表在Nature Commumnications
研究者遺憾地表示，因為EGPA患者中PAR3陽性檢出率過低而無法評估是否能夠通過抗體檢測來對EGPA進行分類，但僅僅ANCA陽性和陰性的簡單區分已經能夠給臨床診療帶來極大的便利了。
根據GWAS結果進行的EGPA交叉分類探索
Bernhard Hellmich 教授對以上兩項研究給予了高度評價：「可以肯定的是，無論最後能不能實現基於MPO和PR3的臨床分類，這兩項研究數據都能夠幫助臨床醫生更好地診斷AAV。」
誘導緩解：激素減量法了解一下！
EULAR在2017年更新的關於AAV的治療建議中，對新發威脅器官或危及生命的AAV的緩解誘導方案的推薦是：使用糖皮質激素和環磷醯胺（GPA/MPA A級推薦；EGPA C級推薦）或利妥昔單抗（GPA/MPA A級推薦；EGPA C級推薦）的組合治療。
Bernhard Hellmich 教授介紹，一部分臨床研究顯示大劑量的類固醇激素使用似乎會增加AAV患者的感染風險——其中一項研究將高劑量的激素使用和患者第一年的死亡率增長2.6倍聯繫在一起。
因此臨床上使用激素治療AAV往往有諸多顧慮。
雖然對於糖皮質激素相關的急性腎病和肺出血可以考慮使用血漿置換術來緩解，但血漿置換的安全性一直存疑。
目前的臨床證據總是似是而非，關於糖皮質激素的使用長期安全性數據和最佳劑量探索的研究很少，Bernhard Hellmich 教授提出了一個臨床醫生關注的焦點問題：「激素誘導是否可以更有效？更安全？」
最近發表在 NEJM 的一項研究回答了這個問題。
研究發表在NEJM
研究者招募了700名新發病的嚴重AAV患者（eGFR＜50ml/min/1.73m2或伴有瀰漫性肺泡出血），並將其隨機分為兩組，兩組患者都接受了環磷醯胺或利妥昔單抗治療，兩個治療組在第一周使用的糖皮質激素劑量相同。
在第二周開始時，減劑量組的劑量減少了約50％。從第3周開始，標準劑量組的劑量繼續減少。而在6個月時，減少劑量組口服糖皮質激素的累積劑量少於標準劑量組的60％。
結果顯示：對於嚴重AAV患者，糖皮質激素減量方案優於標準劑量方案，並且降低了30%嚴重感染的風險（HR 0.70 95%CI 0.52-0.94，P-value=0.02）。
激素減量組顯著降低嚴重感染的風險
同時，這項研究的另一主要結果也表明：血漿置換並不能降低嚴重AAV患者的死亡或終末期腎病的發生風險。
誘導緩解：C5a抑制劑或可替代激素
解決了激素用量和安全性的問題，Bernhard Hellmich提出了另一個思路：如果糖皮質激素減量也能夠實現AAV的誘導緩解，那麼完全不使用糖皮質激素是不是可能的呢？
Peter A Merkel教授在EULAR 2020發布的口頭報告正好回應了這一問題。
Peter A Merkel教授和他的團隊用隨機雙盲安慰劑對照試驗來探索了C5a受體選擇性抑制劑avacopan（CCX168）能否替代口服糖皮質激素而不影響療效。
目前他們的研究結果顯示，採用avacopan抑制C5a受體可以有效地代替大劑量糖皮質激素 。
研究發表在腎臟病領域權威雜誌Journal of the American Society of Nephrology上
值得一提的是，除了針對激素的替代用藥avacopan之外，霉酚酸鹽（mycophenolate）也在MYCYC試驗中表現出了在AAV治療方面不劣於環磷醯胺的潛力。不過同時，Bernhard Hellmich 教授提示：「霉酚酸鹽在MPO-AVA患者的治療中誘導緩解效果與環磷醯胺相當，但是在PR3-AVA患者中會使得復發風險加倍。」
維持治療：利妥昔單抗和硫唑嘌呤
AAV的治療主要包括誘導緩解、持續緩解以及復發的治療。誘導緩解階段的目標是達到完全緩解，而維持治療的目標則為長期控制復發。
環磷醯胺聯合糖皮質激素治療能夠達到病情緩解的效果。然而，即使患者在病情緩解後繼續接受硫唑嘌呤或甲氨蝶呤的維持治療，復發率仍然很高。2014年發表在 NEJM 的MAINRITSAN試驗結果顯示：對比硫唑嘌呤維持治療，利妥昔單抗更加能夠使AAV患者在28個月內保持病情緩解狀態。
試驗結果刊登在NEJM
而今年EULAR2020公布的一項關於RITAZAREM試驗的摘要（OP0026）也顯示：利妥昔單抗對AAV復發的預防作用優於硫唑嘌呤。
RITAZAREM試驗中的無復發生存期
劃重點
MPO-AAV和PR3-AAV遺傳背景完全不同，新分型方法可期；
對於嚴重AAV患者，糖皮質激素減量方案優於標準劑量方案，並且降低了30%嚴重感染的風險；
血漿置換並不能降低嚴重AAV患者的死亡或終末期腎病的發生風險；
G5a抑制劑有替代大劑量激素的潛力；
霉酚酸鹽在MPO-AVA患者的治療中誘導緩解效果與環磷醯胺相當，但是在PR3-AVA患者中會使得復發風險加倍。
陳盛教授 點評
「在臨床上，幾乎沒有什麼疾病比系統性血管炎的診斷和治療更具挑戰性」——摘自Kelley風濕病學。圍繞著血管炎的研究也一直是風濕病學的熱點和難點。
抗中性粒細胞胞質抗體(ANCA)相關性血管炎(AAV)是一類可累及全身多系統的自身免疫性疾病，以寡免疫性小血管炎和致病性 ANCA存在為特點，包括顯微鏡下多血管炎 (MPA)、肉芽腫性多血管炎(GPA)和嗜酸性肉芽腫性多血管炎(EGPA)。近年發病率日益增高，目前世界範圍內AAV的發病率是20/ 百萬人口/ 年，目前缺乏中國的人口數據，但中國患者MPO-ANCA 陽性多見。
目前AAV中存在爭議的問題之一是基於臨床表型(GPA vs MPA)的疾病定義，因為這兩種疾病之間的臨床特徵有非常多的重疊。建議AAV應根據ANCA特異性(PR3-ANCA疾病與MPO-ANCA疾病) 進行分類的呼聲日益增高。
EULAR會議上報導的韓國研究，對7項AAV相關薈萃分析和GWAS的在分析後也證實MPO-AAV和PR3-AAV遺傳背景完全不同，值得注意的是，這些遺傳關聯在ANCA特異性(PR3-ANCA或MPO-ANCA)方面的強度大於臨床表型(GPA或MPA)。為今後疾病分類的進一步完善提供依據。
AAV的治療和更新也一直這個領域的熱點內容。在誘導緩解階段，糖皮質激素的核心地位從來沒有變過，但初始衝擊或大劑量應用後如何減量和維持標準方案？隨機分配704例2×2因子設計的患者在環磷醯胺或利妥昔單抗誘導的背景下進行血漿置換或無血漿和標準劑量或低劑量糖皮質激素治療。兩個糖皮質激素組療效無差異，但低劑量糖皮質激素組第一年嚴重感染減少。這項研究的結果很可能改變我們在AAV中使用糖皮質激素的情況。同時，基於補體系統在AAV發病過程中的重要作用，選擇性C5a受體抑制劑avacopan，也給出了少用和不用激素的治療選擇，結果非常值得期待。在維持治療階段，EULAR會議報導的研究也再次評估了利妥昔單抗在維持治療中與硫唑嘌呤相比的突出優勢，治療的患者在18個月內使用只有5%的治療患者經歷了重大復發。
這一系列研究結果的進展和報導一定在未來對我們診治AAV產生重要影響。
專家簡介
陳盛教授
主任醫師，碩士生導師，風濕病學博士，美國國立衛生研究院博士後。
現任上海交通大學附屬仁濟醫院風濕免疫科副主任，支部書記
中國醫師協會風濕病分會委員
中華醫學會風濕病分會青年委員
上海風濕病協會委員
中華醫學會心身分會風濕病學組委員
上海浦東新區風濕病協會委員
長期各種自身免疫性疾病尤其是系統性紅斑狼瘡的臨床和基礎研究工作。主持開展一系列新技術和新業務，如風濕性疾病合併腎炎的腎穿刺活檢術，難治性狼瘡腎炎診療策略研究，系統性紅斑狼瘡和乾燥綜合症合併難治性免疫性血小板減少的治療策略，難治性成人still病的治療，風濕性疾病合併結核感染的篩查和干預研究等。先後發表SCI論文20餘篇，主持國家自然科學基金青年和面上項目、上海市科委、上海衛計委重點項目、國家重點專項子課題等科研項目。先後獲得上海市浦江人才計劃，上海市科技進步一等獎，教育部科技進步一等獎,國家科技進步二等獎等一系列榮譽。
【來源：醫學界風濕免疫頻道】
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