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作者：Cathy
導言：帕金森病的特徵是黑質多巴胺神經元的丟失。與其他神經退行性疾病類似，目前帕金森氏症也沒有特殊的治療方法。雖然大多數治療策略旨在防止神經元丟失或保護脆弱的神經元迴路，但近日，付向東團隊成功替換丟失的神經元以重建中斷的迴路，完全治癒了小鼠的帕金森病。
人體內有一種叫做PTB的蛋白質，這種蛋白質以結合RNA並影響細胞中哪些基因被「激活」或「休眠」而聞名。為了研究PTB蛋白質的作用，科學家經常操縱細胞來減少其數量，然後觀察會發生什麼。近日，一項突破性的研究發現：僅僅是一種抑制小鼠PTB的單一治療方法，便能使老鼠的帕金森氏症症狀完全消失。
這項研究由美國加州大學聖地亞哥醫學院的付向東博士領導並於2020年6月24日發表在《自然》雜誌上。題目為「Reversing a model of Parkinson’s disease with in situ converted nigral neurons」
幾十年來，加州大學聖地亞哥醫學院的付向東博士和他的團隊一直在研究PTB這種蛋白質。幾年前，一位在付向東實驗室工作的博士後研究員採用了這種方法，利用siRNA使結締組織細胞（稱為成纖維細胞）中的PTB基因沉默。但這是一個需要反覆執行的乏味過程。一開始，他對此感到厭倦，並試圖說服付向東使用其他的技術來建立一個長期缺乏PTB的穩定細胞系。
但幾周後他注意到了一個奇怪的現象，神經元的數量大量增加，只剩下很少的成纖維細胞。
通過這種偶然的方式，研究小組發現，僅僅抑制或刪除一個基因，即編碼PTB的基因，就能將幾種類型的小鼠細胞直接轉化為神經元。
最近，付向東和他實驗室的另一位博士後研究員郝倩博士將這一發現向前邁出了一大步，他們僅僅用了一種抑制小鼠PTB的單一治療方法，就能將原生星形膠質細胞（大腦星形支持細胞）轉化為產生神經遞質多巴胺的神經元。研究結果顯示，小鼠的帕金森氏症症狀消失了。這可能成為帕金森病和其他神經退行性疾病的新治療方法。
反義寡核苷酸，也被稱為設計性DNA藥物，是神經退行性疾病和神經肌肉疾病研究的一種行之有效的方法，也是治療脊髓性肌萎縮症和其他幾種目前正在臨床試驗中的療法的基礎。
研究人員將PTB反義寡核苷酸直接應用於小鼠的中腦，中腦負責調節運動控制和獎勵行為，而在帕金森病中，中腦通常會失去產生多巴胺的神經元。對照組小鼠接受空病毒或不相關反義序列的模擬治療。
在接受治療的小鼠中，一小部分星形膠質細胞轉化為神經元，使神經元數量增加約30%。多巴胺水平恢復到與正常小鼠相當的水平。更重要的是，神經元得到生長並將這一過程延申到大腦的其他部位。對照組小鼠則沒有變化。
通過兩種不同的肢體運動和反應測量，治療後的小鼠在一次治療後的三個月內完全恢復正常，並且在其餘生中完全沒有帕金森氏症的症狀。相比之下，對照組小鼠沒有改善。
該研究的共同作者威廉·莫布里（William Mobley）博士說：「我對所看到的一切感到震驚。這種治療神經退行性變的全新策略給我們帶來了希望，即使是那些晚期患者也有可能得到幫助。」
PTB在其中的作用是什麼？付向東說：」這種蛋白質存在於許多細胞中，但當神經元開始從它們的前體發育時，它自然會消失。我們發現，強迫PTB消失是細胞激活產生神經元所需基因的唯一信號。」
付向東還強調，雖然這項研究證明了這種治療概念，但老鼠並不是人，研究小組使用的模型並不能完全概括帕金森病的所有基本特徵。
接下來，研究小組計劃優化他們的方法，並在帕金森氏症的小鼠模型中進行測試。他們還為PTB反義寡核苷酸治療申請了專利，以便在人類身上進行試驗。
付向東說：「我的目標是通過臨床試驗來驗證這一方法，以此作為帕金森氏症，以及其他神經退行性疾病的治療方法，如阿爾茨海默氏症、亨廷頓氏病和中風。甚至是否可以針對PTB來糾正大腦其他部位的缺陷，治療像遺傳性腦缺陷之類的疾病呢？」
「我打算在我學術生涯的剩餘時間裡回答這些問題。」
付向東博士
參考：
【1】Reversing a model of Parkinson's disease with in situ converted nigral neurons, Nature (2020). DOI: 10.1038/s41586-020-2388-4.
【2】https://medicalxpress.com/news/2020-06-one-time-treatment-neurons-parkinson-disease.html
【3】https://www.nature.com/articles/s41586-020-2388-4