全球每年新診斷肝癌患者約75萬

每年有約70萬人被肝癌奪去生命

其中

中國的肝癌發病人數和死亡人數

均占到全球一半以上

在美國，中晚期肝癌患者僅占整體肝癌患者的45%，而在中國，85%的肝癌患者一經查出就是中晚期，基本不存在手術機會。

而更為可悲的是，在2007-2017的十年中，肝癌唯一獲批的靶向藥是索拉非尼（也就是多吉美），而索拉非尼的療效也並不出眾，III期臨床數據顯示其客觀緩解率2%，差強人意。近兩年，肝癌新藥和創新療法如雨後春筍般紛紛問世，給晚期肝癌患者帶了新的選擇和希望。全球腫瘤醫生網醫學部為大家系統盤點目前肝癌所有的治療方式，供大家參考，堅定大家抗癌的信心。

肝癌的外科治療

對於一般狀況良好且可以接受手術並且處於早期的患者，可以選擇手術切除或肝移植。

手術切除：對於沒有肝硬化的早期肝癌患者，患者需要有足夠健康的肝臟保證手術後能夠提供正常發揮肝臟功能，手術通常是最佳選擇，可以達到治癒的效果，但儘管手術成功，還是會有70%的患者會在五年內復發。

肝移植：對於病灶僅限於肝臟，但無法手術的患者可以選擇肝移植。這種治療的優勢是它不僅可以治療癌症，而且可以治療任何潛在的肝臟疾病，例如肝硬化。但是，缺點也顯而易見，由於供體肝臟的數量有限，因此醫生會篩選在移植後具有最佳預期生存率和最低復發風險的患者。例如，移植候選者應有一個肝結節，其大小不超過5厘米，或兩個或三個結節，每個結節的長度不超過3厘米，標準非常嚴格。

肝癌的介入治療

消融：消融是指使用諸如將酒精注入腫瘤（經皮乙醇注射）或使用射頻消融，微波之類的熱能技術和冷消融破壞腫瘤。適合腫瘤較小且數量有限的患者。

化學栓塞：癌症依靠充足的血液供應才能生長和生存。肝癌的血液供應主要通過肝動脈提供。在經動脈化學栓塞（TACE）的過程中，將化療藥物注入提供癌症營養的肝動脈分支中，使化學療法可以集中在該區域。另外，肝動脈被阻塞（栓塞）可以減少向癌症的血液供應並進一步阻止其生長。這種方式無法治癒，但可以提高生存率。通常，患者必須通過門靜脈（肝臟的其他主要血液供應）有足夠的血流量，才能接受TACE治療。

肝癌的化療

化療是用藥物治療以破壞癌細胞。全身化學療法使用注射到靜脈或口服給藥的抗癌藥物。這些藥物進入血液併到達身體的所有區域，使得這種治療可能對已經擴散到遠處器官的癌症有用。

肝癌抵抗大多數化療藥物。在肝癌中作為全身性化療最有效的藥物是多柔比星（阿黴素）、5-氟尿嘧啶和順鉑。但即便是這些藥物也只會縮小一小部分腫瘤，而且反應通常不會持續很長時間。即使使用藥物組合，在大多數研究中，全身性化療也無法幫助患者延長壽命。因此，醫生研究將化療藥物直接放入肝動脈進行治療，這種技術就是上文介紹的經導管肝動脈灌注化療，也稱為化學栓塞。

肝癌的靶向治療

近年來，在肝癌治療領域中的最大突破非靶向治療和免疫治療莫屬。

2018年，一線治療迎來了十年來的首個靶向藥樂伐替尼lenvatinib（Lenvima），並且在III期REFLECT試驗中顯示出優於索拉非尼的臨床效果。

並且，既往肝癌的二線治療沒有標準的治療方案，現在FDA也批准了瑞格菲尼（regorafenib [Stivarga]和卡博替尼[Cometriq]，以及雷莫魯單抗ramucirumab（Cyramza）。

一線治療

1.首款一線治療靶向藥--索拉非尼

Nexavar®（索拉非尼）：是第一個被證明可改善肝細胞癌（HCC）生存率的全身性治療，是一線標準治療選擇。

2.適合中國肝癌患者的靶向藥--樂伐替尼

2018年8月17日，美國食品藥品監督管理局（FDA）批准侖伐替尼（Lenvatinib）用於無法切除的HCC（肝細胞癌）一線治療。9月初，我國國家藥品監督管理局（NMPA）也批准了侖伐替尼在中國上市，用於相同的適應症。由此侖伐替尼成為繼索拉非尼（Sorafenib）後，又一個一線治療無法切除 HCC的優選藥物。

作用靶點：樂伐替尼是一種多靶點受體酪氨酸激酶（RTK）抑制劑，可抑制 VEGFR1,2,3 和其他與病理性新生血管、腫瘤生長及癌症進展相關的 RTK，包括 FGFR1,2,3,4、PDGFRα、KIT 和 RET。

臨床數據：在REFLECT的研究中，樂伐替尼與索拉菲尼頭對頭比較用於晚期肝癌的一線治療。有效率ORR是索拉非尼2倍多（24.1%：9.2%），OS兩藥相當（13.6:12.3月），PFS明顯優於索拉菲尼（7.4:3.7月）。而且按照人群亞組分析顯示，中國患者使用樂伐替尼的OS優勢更加明顯，分別為15.0:10.2個月。是比較適合國人的一類靶藥。不良反應與索拉稍微高一些。主要為高血壓 (42%),腹瀉(39%), 食慾下降(34%),體重下降(31%),乏力(30%), 手足綜合徵。這個藥使用起來按體重走，60kg以下用8mg/d，60kg以上用12mg/d。

二線治療

1.瑞戈非尼

國內批准用於既往索拉菲尼耐藥的晚期肝細胞肝癌患者。去年在國內上市，目前價格在1萬左右。

作用靶點：KIT, PDGFRβ, RAF, RET, VEGFR1/2/3

臨床數據：在III 期 RESOUCE 研究中，瑞格非尼 VS 安慰劑治療經治晚期肝癌患者，總生存期OS分別為10.6:7.8個月，降低了37%的死亡率。客觀緩解率ORR：11%：4%。最常見不良反應(≥30%)是手足皮膚反應、腹瀉、口腔粘膜炎、高血壓等。

2.「萬金油」卡博替尼

卡博替尼（Cabozantinib）是美國Exelixis公司研發的一種小分子多靶點抑制劑，它有一個為廣大病友更熟知的名字，"XL184"。2018年5月，FDA批准卡博替尼用於晚期肝癌的二線治療。

作用靶點：VEGFR、MET、NTRK、RET、AXL和KIT

臨床數據：批准基於III期臨床試驗CELESTIAL，經過索拉非尼治療後進展的晚期肝細胞癌患者，接受卡博替尼較安慰劑顯著改善總生存期，無進展生存期和客觀緩解率也有明顯改善。

總生存期OS為11.3:7.2個月，中位無進展生存期PFS為5.5:1.9個月。3在數據上似乎優於瑞戈非尼，是二線中的佼佼者。目前該藥在國內尚未上市，香港端在5萬左右。

3.雷莫蘆單抗

2019年5月10日，美國食品和藥物管理局批准ramucirumab（雷莫蘆單抗 Cyramza）用於甲胎蛋白（AFP）≥400ng/ ML且之前已接受過索拉非尼（多吉美）治療的肝細胞癌（HCC）患者單藥治療。它屬於血管生成抑制劑的一類藥物，其作用是阻止新血管向癌症的生長，從而使腫瘤缺乏營養。

由此，雷莫蘆單抗成為第一個對生物標記物選擇的肝細胞癌人群具有臨床獲益的藥物。

臨床數據：本次批準是基於國際，雙盲，安慰劑對照，多中心III期REACH-2試驗的結果，這項研究是由美國麻省總醫院著名的肝癌專家朱秀軒教授領導的，因為該研究的結果對晚期肝癌患者意義重大，此前發表在重磅期刊柳葉刀上。(Lancet Oncol. 2019年1月18日在線版)

首先，這項試驗入組的都是索拉非尼治療後進展或不耐受的晚期患者，可以說這個階段的患者幾乎已經沒有什麼好的治療選擇了。

結果顯示，雷莫蘆單抗可明顯改善患者中位OS（8.1月 vs 5.0月P=0.0002）；延長中位PFS（2.8月vs. 1.5月；P<0.0001），提高ORR（5.4% vs.0.9%；P=0.0040）和疾病控制率（56.3% vs. 37.2%；P<0.0001）。此外，研究人員發現AFP水平高，特別是高於400 ng / mL的患者似乎確實從這種藥物中獲益，有一種潛在的生物學解釋是，因為具有高基線AFP的腫瘤生長因子信號傳導和VEGF / VEGFR2途徑可能影響對ramucirumab的敏感性。

肝癌的免疫療法

免疫檢查點是可以抑制或刺激免疫系統的T細胞表面分子。重要的是，它們負責維持自身耐受性並防止不必要或過大的免疫反應。PD-1是T細胞表面的一種蛋白質，有助於控制人體的免疫反應。當PD-1與癌細胞上另一種稱為PDL-1的蛋白質結合時，會阻止T細胞殺死癌細胞。PD-1抑制劑可以結合PDL-1，解除癌細胞對T細胞的抑制，讓T細胞恢復殺傷癌細胞的功能。

1.首個FDA批准的肝癌免疫檢查點抑制劑-Opdivo（二線治療）

2017年9月22日，基於一項214人的2期臨床試驗Checkmate-040，美國FDA批准了PD-1抗體Opdivo用於多吉美耐藥的晚期肝癌患者（二線治療）。

臨床數據：43名患者的腫瘤縮小至少30%，客觀有效率20%，中位持續有效時間9.9個月;可使另外64名患者的腫瘤穩定不進展，疾病控制率高達64%，9個月生存率為74%。

2.Keytruda（二線治療）

2018年11月9日，美國FDA批准免疫治療藥物pembrolizumab（派姆單抗，Keytruda）治療晚期肝癌（肝細胞癌）患者。它適用於之前接受過多吉美（索拉非尼）治療過的肝細胞癌患者（二線治療）。

臨床數據：此次獲批基於的是肝癌的keynote224的研究結果。在此研究中納入了索拉菲尼耐藥或不耐受索拉菲尼的晚期肝癌患者。進行了單藥派姆單抗pembrolizumab200mg，每3周一次的治療。結果顯示：客觀緩解率ORR為17%且有1例達到完全緩解。

3.國內首款肝癌免疫療法-卡瑞麗珠單抗（二線治療）

2020年3月4日，國家藥品監督管理局（NMPA）官網公布，恆瑞製藥PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗注射液正式獲得批准，用於治療接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統化療的晚期肝細胞癌患者。這是在中國獲批的首個肝癌免疫療法，這意味著，中國晚期肝癌患者全新時代終於來了！

數據顯示：217例患者中有32例獲得客觀緩解，ORR達到14.7% (95% CI 10.3–20.2)，疾病控制率（DCR）為44.2% (95% CI 37.5–51.1)；中位TTR為2.0個月（IQR 1.9–3.4）。32例獲得客觀緩解患者中，有18例（56.3%）仍然處於持續緩解中，中位DoR尚未達到（IQR 3.7–14.0）。

6個月的OS率為74.4%，12個月的OS率為55.9% ，中位總生存期（mOS）為13.8個月。

在安全性方面，患者對於卡瑞利珠單抗的耐受性良好，僅15%的患者因治療相關不良事件（TRAE）需要暫停用藥，僅4%的患者因TRAE停藥。

試驗結論：在一線系統性治療後進展或不可耐受的患者，採用卡瑞利珠單抗單藥治療仍能獲益，客觀緩解率較高、緩解持續持續時間長，即使在基線條件很差的情況下，卡瑞利珠單抗仍然顯示出與其他PD-1單抗可比的療效，並且安全性和耐受性良好。因此，這次卡瑞麗珠單抗的獲批對於晚期肝癌患者具有重大意義。

4.一年生存率飆升至67.2！首個肝癌一線免疫王炸組合獲批！（一線治療）

2020年5月29日，羅氏旗下基因泰克公司宣布，美國FDA批准其重磅PD-L1抑制劑阿替利珠單抗（Atezolizumab，Tecentriq）聯合抗血管生成藥貝伐珠單抗(Bevacizumab，Avastin)，用於一線治療無法切除或轉移性肝細胞癌（HCC）患者。

這是目前唯一獲得FDA批准一線治療無法切除或轉移性肝細胞癌的癌症免疫治療方案。也是十幾年以來，與標準治療藥物索拉非尼（Sorafenib）相比，首個改善患者總生存期和無進展生存期的治療方案。它有望改變肝癌患者的一線治療範式。

此次獲批基於IMbrave150研究，在501例既往未接受過系統性治療的不可切除的HCC患者。患者分為T+A免疫聯合治療組和索拉非尼單藥治療組。根據目前公布的結果顯示，T+A免疫聯合療法在總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）上都達到了顯著的改善。

肝癌的放療

晚期肝癌患者不適用手術，需要考慮包括放療在內的多種綜合療法治療方案。許多權威診療規範已經認可，放療有望成為根治性治療手段，晚期肝癌患者可以依靠放射療法獲得更長的生存期與更好的生存質量。

但在20世紀90年代以前，受到放療技術水平的限制，原發性肝癌放療通常需要採用全肝放療。而正常肝細胞對於放射劑量比較敏感，採用全肝放療的副作用嚴重、療效不佳。這種治療水平上的欠缺大大限制了放療的應用，導致大多數的醫生都認為原發性肝癌並不適用放射療法，僅僅將其視為一種姑息性的治療手段。

隨著放療技術的發展，立體定向放射治療、三維適形放療、調強適形放療、質子治療等先進技術的興起，放射線的精準度更高，對於正常組織造成的傷害更加輕微，在放射治療中能夠採用的放射劑量更高。近年來的研究也證實，原發性肝癌低分化鱗癌屬於對於放療高敏感的癌種，為更多肝癌患者適用放射療法提供了依據。

總生存期翻倍！質子療法PK光子療法完勝！

近期的一項研究改變了肝癌的放射治療前景。哈佛大學的研究人員對2008年至2017年間在麻省總醫院接受治療的133例不可切除的肝細胞癌患者進行了一項回顧性研究，其中49例（37％）接受了質子治療。

結果顯示：採用質子療法治療的患者中位總生存期為31個月，2年生存率為59.1%；採用傳統放射治療（光子療法）的患者中位總生存期為14個月，2年生存率為28.6%。在總生存期和2年生存率這兩個數據上，質子組的患者是光子組患者的兩倍還多！

這一結果有效佐證了質子療法的優勢。根據文章作者的分析，質子療法治療肝癌患者的療效之所以顯著，主要原因在於，採用質子療法進行治療，患者在治療後3個月發生肝失代償的機率更低、預後更好。

質子療法一度被譽為「放療的最高技術與未來趨勢」，除了肝癌，事實上只要適合使用放療，任何一個癌種的患者都可以選擇質子療法來提升療效。（大家可致電醫學部質子會診中心評估是否適合4006667998）

肝癌的釔90治療

釔90微球治療法是由澳洲於1998年研究出一種新方式，於2002年通過美國FDA核准使用於大腸直腸癌之肝轉移, 並在2003年通過歐盟核准使用於無法手術切除之肝癌病患。目前國內尚未開展，患者可在新加坡或台灣接受治療。

釔90 (Yttrium 90)，是一种放射性核素，可以發出高能量的純β射線，最高能量為2.27MeV，在組織內最大射程為11mm。1MBq釔90在每千克人體組織釋放50Gy射線，治療劑量的釔90聚集在腫瘤部位，β射線劑量足以殺死局部的腫瘤細胞，從而有效控制腫瘤。

釔90微球體選擇性體內放射治療過程與栓塞治療類似，病人於血管攝影室中平躺診療台上，醫生先做血管攝影，然後伸入肝臟腫瘤的動脈分支，再把1至3毫升、含千百萬個大小約僅頭髮直徑1/3的釔90微球體注入。微球體會在供應肝腫瘤養分的動脈血管中被截留，並在肝腫瘤附近進行約兩個星期的放射性照射，以近距離 (β射線組織穿透距離平均0.25公分) 由內而外給予有效的高輻射劑量殺死肝腫瘤。

寫給病友的話

以上是這兩年獲批上市的肝癌新藥，希望能給病友們帶來新的希望。不過，肝癌其實是一個全身性疾病。對於晚期肝癌患者，現在醫學界更提倡通過多種治療手段進行綜合治療，包括局部放化療、靶向和免疫等，需要針對患者的具體情況綜合考慮，量身定製。

這些新藥物的研究無疑為走投無路的晚期肝癌患者提供了新的選擇和希望，但是這些前沿藥物的最新進展及臨床效果只有權威的肝癌專家才了解，因此，患者在選擇前一定要諮詢權威專家。

全球腫瘤醫生網希望通過中美專家聯合診療的模式幫助更多的癌症患者和醫生與美國專家建立聯繫，了解美國最新的治療技術和藥物，共同探討病情，為癌症患者制定最佳診療方案，甚至是最新藥物臨床試驗，幫助患者獲得更多的生存希望和更優質的生活質量。