本報記者 張一鳴
如果將Ⅰ、Ⅱ期臨床研究比喻成實驗室中的模擬研發，那麼Ⅲ期臨床研究，就是在戰場上真槍實彈地「殺敵」了。在人類疫苗研發史上，僅有極少數優勝者可以脫穎而出。
近期，中國經濟時報記者深入採訪了多位國內外疫苗專家。他們普遍認為，按照當前的疫苗研發進展，最快有望在今年年底或明年年初出現合格疫苗，並在一些高危人群中率先接種。但受產能等因素制約，普通人群最快也要到2021年以後才能接種疫苗。與之同時，疫苗的安全性也是未來必須高度關注的問題。
生死時速：Ⅲ期臨床快馬加鞭
6月23日，國藥集團中國生物宣布其研發的新冠滅活疫苗即將在阿聯開展國際臨床Ⅲ期研究。
幾乎同時，科興中維也傳出即將在巴西開展Ⅲ期臨床研究的消息。接近科興中維的人士告訴中國經濟時報記者，公司正在與世衛組織等商討Ⅲ期方案，目標是7月啟動。
截至6月26日，世衛組織表示，已有15個疫苗正在進行人體臨床試驗。今年7月，將有包括中國在內的少數幾個新冠疫苗展開Ⅲ期臨床研究。中國經濟時報記者從三個獨立信息源獲悉，中國生物的兩個滅活疫苗在名單之中。但截至記者發稿，世衛組織尚未披露其他參與Ⅲ期臨床研究的疫苗。
一位曾在世衛組織任職的中國疫苗專家告訴本報記者，Ⅲ期臨床研究需要在病毒流行區進行，以觀察疫苗對接種者的真實保護效果，只有當疫苗接種者得到比未接種的對照組低得多的發病率時，才能證明在實踐層面有效。當前，中國的疫情已經得到控制，不具備開展Ⅲ期臨床研究的條件，因此，需要通過國際合作完成。
曾在原中國預防醫學科學院（現中國疾病預防控制中心）任職的人士進一步向本報記者解釋說，Ⅰ、Ⅱ期臨床研究初步評估安全性和有效性，包括產生保護性抗體的情況。Ⅲ期進一步評估安全性和有效性，要根據設計的試驗方案進行疫苗效力評估，所以Ⅰ、Ⅱ期參與試驗的人數相對Ⅲ期少，不需要在病毒流行區進行。
美國Moderna公司與美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）合作的mRNA疫苗，已宣布將於今年7月在美國啟動3萬人的Ⅲ期臨床研究計劃，並樂觀估計將在2021年年初投入市場。此前，中國生物副總裁張雲濤在接受本報記者專訪時曾表示，中國生物新冠滅活疫苗最早將在2021年上市。
雖然新冠疫苗要邁過Ⅲ期臨床研究門檻並不容易，但在6月26日，世衛組織宣布將於2021年底前向世界提供20億劑疫苗，這似乎表明，2021年作為新冠疫苗元年已是大機率事件。
安全有效：研發必須守住的底線
從200多年前第一支預防天花的牛痘疫苗誕生至今，世界上已有的疫苗僅百餘種。在有效性、安全性和經濟性之間，絕大多數的疫苗研發都無疾而終。
元明資本管理合伙人李克純告訴中國經濟時報記者，疫苗研發周期較長，從病毒首次發現至疫苗上市一般需要十年甚至更長的時間，這包括研發、註冊、生產、流通、使用等階段，還須經過科學嚴謹的臨床研究，再由專家和政府部門審查通過，確保兼具安全性、有效性之後，才可投入使用。與普通疫苗研發相比，業內人士更願意用「坐火箭」來形容新冠疫苗的研發。
如何做到由十年的研發周期縮短到一年，又如何保證疫苗的安全性和有效性？
首先，強大的病毒基礎研究能力是前提條件。多位業內人士告訴本報記者，疫情發生後的短短一個月內，全球研究機構通力合作分離病毒毒株，完成全基因組序列，並實現全球共享研究信息，為疫苗研發的「火箭速度」奠定基礎。目前，從啟動研發到完成Ⅱ期臨床研究，新冠疫苗研究先行者在短短四個月的時間裡，走完了以往要幾年才能走完的路。
其次，病毒研發技術路線多樣化、政府行政審批高效等也加速了疫苗研發進程。李克純指出，當前，滅活疫苗、減毒活疫苗、非複製型載體疫苗、複製型載體疫苗、亞單位疫苗、DNA核酸疫苗、RNA核酸疫苗等不同技術路線新冠疫苗在同步推進。多國政府在不斷加大新冠疫苗的研發投入，行政審批快速對接，政府、企業、科研院所快速響應與合作協同，在客觀上也加快了研發進程。
「疫苗研發審批時間縮短，但所有的程序並沒有減少，標準也沒有降低。監管部門提前介入，企業減少了排隊和等待的時間。」國內一家疫苗研發領先企業的人士告訴本報記者。
中國經濟時報記者查閱國內外新冠疫苗研發企業披露的研究進展後發現，絕大部分疫苗生產企業的抗體生成率較高，均未產生嚴重不良反應，但一些公司並未公布詳細的臨床數據，特別是輕度或中度不良反應數據。一些企業的人士告訴本報記者，相關的數據未來將發布在國際的醫院期刊上。
國際免疫學會副主席、澳大利亞弗林德斯大學免疫學教授Nikolai Petrovsky在接受中國經濟時報記者採訪時強調，對疫苗安全性的判斷，應當基於足夠多的人體試驗數據，包括在特殊人群中，即兒童、老年人、免疫抑制者、慢性疾病患者中的數據。同時，應當有獨立專家提交給監管機構和審計機構對疫苗長期安全性影響的評估，這些獨立評估需要疫苗生產企業公布所有的臨床前和未鑑定的臨床數據。
多位疫苗研究專家向中國經濟時報記者強調，由於疫苗需要對健康人接種，出於對安全性的考慮，上市後還要做Ⅳ期臨床研究，以在更大的樣本範圍內觀察疫苗的副作用，保障最終的安全性和有效性。
疫苗接種：自願可及是重要原則
疫苗研發風雨兼程，疫苗生產枕戈待旦。
中國經濟時報記者對相關公開信息梳理後發現，大部分進展較快的疫苗企業，都已同步建設生產車間，一些企業已公布產能計劃。
中國生物披露，北京生物製品研究所車間批次產量超過300萬劑，量產後年產能達1億—1.2億劑。此外，武漢生物製品研究所新冠滅活疫苗車間建設預計將於6月底、7月初完成。
科興中維披露，正在北京大興區建設新冠疫苗生產車間，預計投產後每年將供應1億劑新冠肺炎疫苗。此外，美國Moderna公司在與瑞士知名生物製藥公司Lonza簽署了每年生產5億至10億劑疫苗一項協議之後，又將與醫藥公司Catalent合作生產新冠疫苗。
隨著企業生產計劃相繼披露，監管部門對生產環節的安全要求也已升級。6月中旬，五部委聯合印發《疫苗生產車間生物安全通用要求》，作為推動新冠疫苗生產的臨時性應急標準。
如果疫苗先行軍團能夠跨過Ⅲ期臨床研究門檻，並最終證明其有效性，依據當前披露的產能，在2021年下半年，大範圍用上疫苗將是大機率事件。未來，疫苗生產環節也許並非是瓶頸，關鍵是如何公平分配使用，保證疫苗的可及性，做到應用盡用、願用可用。
而在大範圍接種新冠疫苗之前，在確保安全性、有效性前提下，針對特定高風險人群提前緊急接種也是可能的選擇。中國經濟時報記者從知情人士處獲悉，目前，在新冠疫苗已經具備緊急接種條件的情況下，有關方面按照自願接種原則，組織民航等特定需求部門有限開展新冠疫苗的緊急接種工作，其中就包括北京市中、高風險等級的區域。
但即使一帆風順，疫苗也並不是解決新冠肺炎疫情的唯一途徑。和鉑醫藥創始人、董事長兼執行長王勁松告訴中國經濟時報記者，雖然疫苗在早期進展會比較快，但因為對其安全性要求非常高，導致其成功進入市場所需時間較長且總體風險較高。而中和性抗體藥物的安全性有較高的可預見性，因此在臨床開發方面相對比較順暢，門檻也相對較低，所以進入市場用於病人和高風險人群的把握會大些，時間也會短。
Nikolai Petrovsky教授也指出，如果人們已經有一種有效的疫苗，只要疫苗能產生持續保護能力，生活就能夠恢復正常，但現在還不知道疫苗的有效時間，也不知道什麼時候需要接種加強疫苗，對於沒有接種疫苗的人群來說，需要繼續保持社交距離，並且要非常小心。
李克純坦言，疫苗開發難度較大，存在著有效性不足或副作用偏大、高濃度中和抗體（機體應對抗原刺激而產生的具有保護作用的一類抗體）體內存續時間短等潛在問題，安全性和有效性仍需大規模Ⅲ期臨床研究驗證。此外，疫苗研發很有可能產生「抗體依賴性增強」（ADE），即病毒特異性抗體不但不會抑制病毒感染，反而會介導病毒進入細胞，使得注射了疫苗的人群，更容易在新的疫情發生時感染。這就需要對新冠病毒變異和疫苗的研發有統一部署，積極觀測病毒變異程度，繼續深化疫情防控國際合作，統籌布局新冠疫苗科研項目。