本報訊 製藥業長期以來有一種假設，即藥物分子進入細胞後會均勻分布。對此，生物學家Rick Young表示，「這與事實相去甚遠」。在近日發表於《科學》的一項研究中，美國懷特海德研究所的Young和同事發現，抗癌藥物化合物精確集中在細胞某些位置，這是一種稱為相分離的現象。所有細胞都會通過相分離將其成分分開。
該研究結果對關於小分子治療藥物的作用、動力學和分布的基本假設是一種挑戰。它們為對抗新冠病毒的藥物設計提供了新策略，或有助於解釋為什麼這麼多在實驗室培養皿中有效的療法最終都無法用於實際治療。
生物材料有一種在細胞內建立秩序的簡單方法。就像熔岩燈（密封玻璃瓶裝透明液體及蠟、通過底座加熱產生光影變換效果的室內裝飾燈）中的斑點或水中晃蕩的油一樣，蛋白質、核糖核酸和其他細胞成分可以自我組織成被稱為凝聚物的液滴，這有助於分隔細胞內部。
此前的研究已經表明，這種效應發生在天然分子中，但最新研究發現，合成化合物可以通過類似方式選擇性地隔離在液滴中。這一現象可以使某些藥物更有效地到達其目標，同時限制導致有害副作用的毒性。
在這項研究中，Young團隊追蹤了五種小分子抗癌藥物在凝聚物、試管實驗和培養的人類癌細胞中的動態。他們從許多化療方案的基礎藥物順鉑開始。通過將順鉑與已知在細胞核中形成凝集物的蛋白質混合，研究人員發現，順鉑選擇性地聚集在基因激活蛋白形成的名為MED1的液滴中。
Young說：「我們研究的每一種抗癌藥物都集中在這些相分離的凝聚物中。」
該團隊目前正試圖找出藥物分子進入凝聚物的原因。「如果我們能更多地了解分子的『語法』，那麼就有可能修改小分子，使其集中在正確位置。」該研究論文合著者、懷特海德研究所腫瘤學家Isaac Klein說。
Klein和合作者、懷特海德研究所分子生物學家Ann Boija在過去的兩個月中將這項工作的經驗應用於對抗新冠病毒。
在未發表的實驗中，他們發現與新冠病毒複製機制有關的三種關鍵病毒蛋白以凝聚體的形式聚集在一起，可以吸收和濃縮藥物化合物。
相分離「從現在開始將成為藥物研發的一部分」，美國生物科技公司Dewpoint Therapeutics首席科學家Mark Murcko說。
但是，並不是所有人都相信這一點。加州大學伯克利分校生物化學家Robert Tjian說，科學家們急於將凝聚物與多種生物過程聯繫起來。他擔心，像Young這樣的論文所引起的興奮，可能會引發一場對設計用於進入相分離的液滴的藥物的研究，而這些藥物將被設計進入可能只存在於實驗室中的相分離液滴。（沙森）
相關論文信息：https://doi.org/10.1126/science.aaz4427