作者：江澤飛 許鳳銳
文章來源：中華外科雜誌, 2020,58（02）
摘 要
真實世界研究逐漸成為改變臨床實踐的重要證據來源之一，尤其是對於無法行隨機對照試驗的臨床問題。近年來，乳腺癌領域真實世界研究逐漸興起，現有研究成果已開始助力乳腺癌流行病學分析，推動罕見病診療及適應證批准，並促進真實世界治療現狀分析及療效評價。我國學者也建立了乳腺癌資料庫並開展了相關真實世界研究，為我國臨床實踐提供了真實世界證據。但目前國內研究仍處於起步階段，國內學者發表的真實世界研究文獻數量相對較少，研究類型中鮮有實效性臨床研究，並且缺少真正用於決策制定的真實世界研究。未來需要結合國內優勢，進一步完善資料庫，開展基於國人數據及助力藥物研發的真實世界研究。
進入循證醫學時代後，腫瘤治療的最佳證據往往由隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）提供，在這些證據的基礎上形成臨床實踐指南、治療藥典等。隨著循證醫學手段的發展和理念的進步，人們發現越來越多的問題無法或無需通過RCT解決，而真實世界數據成為解決這些問題的關鍵。美國《21世紀治療法案》頒布後，人們普遍接受真實世界研究和隨機對照研究啟承互補，共同組成臨床決策的重要證據來源，越來越多的中國學者開始關注真實世界數據。中國食品藥品監督管理局藥品審評中心發布了《真實世界證據支持藥物研發的基本考慮》（意見稿），多個學科建立了真實世界資料庫，藉此利用真實世界研究獲取真實世界證據。我們在建立、完善中國臨床腫瘤學會乳腺癌資料庫的過程中，同步開展真實世界研究，現結合國內外進展，與各位同行討論真實世界研究在乳腺癌中的發展現狀與未來。
一、真實世界研究地位的考量
近年來，真實世界研究儼然成為醫學研究發展的又一熱潮，相關話題層出不窮，正面負面評價皆有。有學者認為真實世界研究將取代傳統臨床研究，也有學者認為真實世界研究是"舊貌換新衣"的噱頭。面臨爭論，我們需要更客觀地看待真實世界研究的地位。
關於真實世界研究的定義，目前學界有3種觀點：第一種觀點是，除RCT以外都是真實世界研究；第二種觀點是，真實世界研究是除傳統典型臨床研究（RCT、隊列研究、病例-對照研究）之外的研究；而第三種觀點是，所有的研究均是真實世界研究。我們認為，真實世界研究是利用真實發生在患者身上的診療信息開展的臨床研究，我們需要做到的不是糾結真實世界研究的定義，而是重視真實世界數據本身，在臨床診療過程中儘量完善地記錄數據，在統計分析時充分地校正混雜和偏倚，在結果解讀時秉持客觀的視角和合理的方法。
從目前的研究結果來看，真實世界研究產生的證據可以改變我們的臨床實踐，但不會也不能取代RCT產生的證據。耶魯醫學院Bartlett等為了探討是否可用真實世界數據取代臨床研究試驗，共分析了220種高水平學術期刊發表的臨床研究，發現只有15%的研究可以利用醫療保險或電子登記的真實世界數據進行重複，提示真實世界數據並不能取代RCT。但同時，一系列研究結果顯示，真實世界數據在難以進行RCT的科學問題中有巨大的應用價值，比如藥物的罕見病適應證獲批。這提示真實世界研究在應用上與RCT存在啟承互補的關係。
總之，對於那些可以開展RCT的臨床問題，RCT是最佳的證據來源；而那些RCT無法或難以開展的問題，真實世界研究獲得的證據顯得尤為重要。在開展一項真實世界研究時，需要做到科學設計、嚴格執行、謹慎解讀。
二、真實世界研究推動乳腺癌診療發展
雖然真實世界研究概念的提出僅僅幾年時間，但真實世界數據一直貫穿於診療的發展歷程。隨著人們對真實世界研究證據認識的提高，近年來研究成果不斷湧現，特別是在流行病學、治療現狀、療效評價、罕見病分析等方面進展迅速。中國臨床腫瘤學會乳腺癌資料庫自2015年建立以來，一直致力於通過我國乳腺癌真實數據為臨床診療提供新的證據支持，特別在難以通過RCT獲得解決的問題方面，截至2019年9月已納入全國11家中心54 000例真實世界病例，開展了近20項真實世界研究，取得了初步的成果。
1．真實世界研究助力乳腺癌流行病學分析：
乳腺癌流行病學研究可以幫助我們了解乳腺癌發生髮展的規律，為腫瘤預防、診療、醫保政策的制定提供數據支持。由於流行病學研究需要海量的真實世界診療信息，因此是真實世界研究應用最廣泛的場景，屬於觀察性真實世界研究。據國家癌症中心最新的研究結果顯示，2015年我國新發惡性腫瘤病例約392.9萬例，5年相對生存率為40.5%，其中乳腺癌新發病例30.8萬例，為女性發病率最高的惡性腫瘤，其5年生存率為82.0%。真實世界數據調研結果顯示，我國乳腺癌發病率高，死亡率相對較低，但城鄉差異較大，地區分布不均衡。根據這些流行病學特徵，國家出台了《"健康中國2030"規劃綱要》《中國防治慢性病中長期規劃（2017—2025年）》，以推動我國乳腺癌等腫瘤的防治工作。
根據國家腫瘤登記處的數據可以了解乳腺癌發病及死亡情況，但乳腺癌治療信息尚未全面納入國家登記系統。基於此，中國臨床腫瘤學會乳腺癌資料庫利用54 000例乳腺癌治療相關數據，分析了我國乳腺癌治療40年的歷程，結果顯示，中國年輕乳腺癌患者發病年齡早於西方，患者激素受體陽性比例低於西方，40年來保留乳房手術、前哨淋巴結活檢術及新輔助治療的比例上升；藥物治療方面，紫杉類逐漸成為主要的化療藥物，蒽環類使用比例下降；對於激素受體陽性乳腺癌，絕經後輔助內分泌治療以芳香化酶抑制劑為主，絕經前卵巢功能抑制比例上升，而卵巢功能抑制方式也逐漸以藥物性為主。40年來，從他莫昔芬初登場、保留乳房手術、前哨淋巴結活檢出現，到人工智慧的火熱，我國乳腺癌治療隨著治療藥物及技術的發展發生了巨大的變化。
2．真實世界研究推動罕見病診療及適應證批准：
真實世界研究的主要研究對象為那些難以行RCT的臨床問題，如罕見病的治療。由於發病率低，其治療依據往往參考源自其他人群的研究證據，而真實世界研究的應用可以幫助我們直接從這部分患者的真實治療中獲得證據。
男性乳腺癌約占全部乳腺癌的1‰。與女性乳腺癌相比，男性乳腺癌激素受體陽性比例更高，可達90%以上，內分泌治療顯得尤為重要。PALOMA、MONALEESA及MONARCH等研究的結果改變了激素受體樣性晚期乳腺癌的治療格局，但納入人群主要為女性患者。CDK 4/6抑制劑哌柏西利上市後，根據美國電子健康記錄數據、IQVIA保險資料庫、Flatiron Health乳腺癌資料庫和輝瑞全球安全資料庫中男性患者實際用藥的結果，哌柏西利在男性和女性患者中表現出類似的安全性和有效性。基於此，美國食品藥品監督管理局批准哌柏西利與芳香化酶抑制劑或氟維司群聯合用於激素受體陽性、人類表皮生長因子受體（human epidermal growth factor receptor，HER）2陽性的晚期或轉移性男性乳腺癌患者，成為真實世界研究在乳腺癌領域罕見病適應證獲批的里程碑。
激素受體弱陽性（1%~9%）乳腺癌是一種特殊類型的乳腺癌，患者是否可從內分泌治療中獲益尚無相關臨床研究證據。由於占比較低，難以開展RCT。研究者利用中國臨床腫瘤學會乳腺癌資料庫中激素受體低表達患者的治療信息，探索內分泌治療的效果；共篩選出457例雌激素受體低表達的早期乳腺癌患者，其中37.2%的患者接受內分泌治療，結果顯示內分泌治療並未改善3年無病生存率。這提示對於這部分患者，內分泌治療可能並不是必需的，應該結合年齡、不良反應合理選擇是否接受內分泌治療及具體的治療方案。該研究通過真實世界數據為激素受體低表達患者輔助內分泌治療的選擇提供了新的循證醫學證據。
3．真實世界研究促進真實世界治療現狀分析及療效評價：
RCT是評價藥品和干預措施有效性和安全性的基礎，是改變臨床實踐的重要依據。但RCT理想的試驗環境與現實醫療環境相去甚遠，所獲得的產品有效性、安全性信息不能充分回答現實醫療環境中醫患雙方所面臨的各類複雜問題，此時真實世界研究可以通過較大的樣本量，在複雜的現實世界環境中驗證治療的真實效果。激素受體陽性乳腺癌的治療選擇化療還是內分泌治療一直是討論的熱點，傳統的RCT很難直接進行對比，而真實世界研究則提供了新的解決思路。最近國內外學者均在利用真實世界數據對此進行探索。
美國臨床腫瘤學會2019年會上，美國學者分析了美國國家腫瘤資料庫中2010—2015年接受內分泌治療或化療的三陽性晚期乳腺癌患者治療情況，共納入6 234例患者，一線治療方面，3 770例接受內分泌治療，2 464例接受化療；在生存數據完整的患者中，化療和內分泌治療患者的中位總體生存時間無明顯差異，但在聯合抗HRE2治療的基礎上，內分泌治療較化療有更長的總體生存時間（56個月比46.8個月）。
對於HER2陰性、激素受體陽性的患者，排除了抗HER2治療因素後，化療和內分泌治療效果又如何呢？2019年CSCO大會上，國內學者公布了中國臨床腫瘤學會乳腺癌資料庫中化療對比內分泌一線治療激素受體陽性、HER2陰性乳腺癌的真實世界研究結果，共納入2 325例患者，1 218例接受化療，788例接受內分泌治療，結果顯示一線化療的客觀緩解率高於內分泌治療，而內分泌治療的臨床獲益率高於化療，生存分析顯示內分泌治療的中位無進展生存時間長於化療。該研究結果提示，國內臨床實踐中多選擇化療進行激素受體陽性乳腺癌的解救治療，但從結果來看，可考慮選擇內分泌治療作為一線治療。
三、中國真實世界研究發展現狀與未來
過去幾年，真實世界證據在中國引起了廣泛的關注，特別是隨著中國癌症統計數據登上世界頂級學術期刊CA Cancer J Clin，越來越多的中國學者開始建立資料庫並開展真實世界研究。但目前國內的真實世界研究仍處於起步階段，與國外相比，在文獻發表數量、質量等方面仍有一定差距。
首先，國內學者發表的真實世界研究文獻數量相對較少。以美國國立癌症研究所"監測、流行病學和結果資料庫"為例，截至2019年2月，PubMed中可檢索到近1萬篇基於該資料庫結果的文獻，但只有900餘篇來自國內學者。當然我們也要看到，其中700餘篇發表於2016年後，體現了近兩年真實世界研究在國內方興未艾。
其次，國內外開展的真實世界研究在研究類型上有所差異。國外開展的真實世界研究主要用於藥物的有效性和安全性評價，大多為前瞻性隊列研究或實效性臨床研究，通常納入的樣本量較大，覆蓋人群更為廣泛。而國內的真實世界研究主要是基於疾病登記系統及回顧性資料庫產生，缺少實效性臨床研究，除流行病學研究以外，往往樣本量較少，這也與既往我國缺乏大型專科資料庫有關。
第三，國內真正用於決策制定的真實世界研究較少。真實世界研究概念的提出及相關指導指南的頒布，根本目的是利用真實世界證據制定決策，上至國家級衛生保健政策的制定，下至產品的審批、適應證的擴大、臨床實踐的改善等。但目前尚無依靠真實世界證據成功改變我國決策制定的實例。當然，我國相關政府部門已經開始了一些重要的舉措，國家食品藥品監督管理局國家藥品不良反應監測中心啟動了中國醫院藥物警戒系統，目的是探索藥品不良反應主動監測模式、開展重點監測和上市後評價等研究，促進合理用藥，保障公眾用藥安全，並通過使用現有的藥物風險分析工具，生成真實世界的藥物安全證據，以支持決策。
基於此，未來中國真實世界研究發展方向主要有以下三個方面。
1．建立和完善資料庫：
資料庫是開展真實世界研究的基礎，資料庫的規模和質量是真實世界證據水平的重要決定因素。資料庫的建設不僅應包括國家層面的醫學資料庫，還要包括各亞類的專科資料庫。專科資料庫的建立一定程度上需要政策的支持，更多的是需要優秀的醫學組織機構或是學科帶頭人聯合廣大學者、各中心，打破信息壁壘，整合信息孤島。對於已成立且具有一定體量的資料庫，如中國臨床腫瘤學會乳腺癌資料庫目前已擁有5萬餘份乳腺癌病例，下一步工作重點是細化完善數據，同時優化資料庫結構，積極尋求與其他專科資料庫的合作，為我國醫療領域資料庫的整合工作貢獻力量。
2．開展助力藥物研發的真實世界研究：
真實世界研究內容可以覆蓋新藥上市過程的多個階段。研發階段可以了解疾病的患病情況、治療現狀及市場需求；臨床研究階段可以減少患者招募時間，結合合理的真實世界研究，有益於加快試驗進程、提高上市機率和推動納入處方集；藥物上市後，監管部門會繼續監測使用情況，真實世界研究可以探索新藥在真實臨床應用場景下的有效性和安全性，既可以鞏固已申請的適應證，還有助於申請新的適應證。
3．探索基於國人數據的真實世界研究：
既往我國學界參與國際臨床研究的機會不多，國外學者提出的治療方案時常因缺乏中國人群數據，往往在適應證獲批方面受到限制。此時，在國內再次開展同樣研究不但耗時耗力，也往往缺少經費支持，利用真實世界證據直觀地了解其在中國人群應用的真實療效就有了重要的價值。
總之，現有的研究結果已經證實了真實世界研究在推動乳腺癌診療發展中具有巨大潛力和初步成果，但真實世界數據距離其真正產生價值仍有一定距離，需要依靠真實世界研究將其轉化為真實世界證據。真實世界研究的開展需要國家相關政策的監管，研究負責人的嚴格設計與實施，以及高水平專業資料庫的支持，也需要根據目前國內研究現狀，利用中國人口基數大的優勢，更積極地開展證據級別更高，具有現實意義的有助於決策的真實世界研究，切實推動真實世界證據在我國的發展，改善我們的醫學實踐。
利益衝突所有作者均聲明不存在利益衝突
參考文獻 （略）
中華乳腺病學院（Chinese Academy of Breast Disease，CABD）是由中華醫學會雜誌社、中華醫學會外科學分會乳腺外科學組（CSBrS）和中國臨床腫瘤學會乳腺癌專家委員會（CSCO-BC）共同主辦成立的全國性、專業性、學術性平台。學院於2018年1月6日在北京成立。至今,已有累計近萬名學員接受到規範化的培訓。學院立足於制定和推廣乳腺疾病規範化的診療方式及理念，並致力於搭建中國乳腺腫瘤專科醫生的全方位培訓體系。