來源：上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院風濕免疫科 趙福濤主任
骨關節炎是一種常見的疾病，其導致的功能障礙和疼痛嚴重影響患者的生活質量。根據目前的研究結果顯示，骨關節炎不僅僅是關節的磨損，更是關節的退化和重塑的過程[1]。
一、骨關節炎的骨軟骨連接
關節軟骨可分為表淺層、移行層、放射層及鈣化軟骨層四層，軟骨下骨由骨密質及骨松質構成，骨密質為一層薄板，稱軟骨下板，骨軟骨交界即是由鈣化軟骨層及軟骨下板構成[2]。
軟骨是由稱為軟骨細胞的特殊細胞組成的結締組織。關節軟骨可分為四層：表淺層、移行層層、放射層和鈣化軟骨。軟骨下骨由骨密質和骨松質構成，骨密質成為軟骨下板。軟骨下骨和軟骨下板形成一個功能單元——骨軟骨連接[2]。
鈣化軟骨的硬度是軟骨的10-100倍，比骨低10倍[3]。並且鈣化軟骨富含鈣質，結構緻密，進而限制軟骨下骨的小分子擴散進入非鈣化軟骨，維持軟骨生理微環境的穩定[4]。正常生理條件下，人類軟骨既不含血管，也不含神經，具有抵抗血管侵入的能力，這不僅取決於上述骨軟骨交界的屏障作用，還有賴於促血管生成因子與抗血管生成因子之間的平衡。有研究認為在骨軟骨交界處的血管新生主要取決於從軟骨下骨與非鈣化軟骨之間通道的形成，與此同時，促血管生成因子與抗血管生成因子表達都上調，但前者占優勢[5]。Pesesse L等[2]認為在骨關節炎中，骨軟骨連接處存在微骨折的現象，形成了軟骨下板到非鈣化軟骨的通道。於是關節軟骨下的液體、細胞及細胞因子持續增加，導致軟骨下骨不正常的血管新生。
在骨關節炎軟骨切片中潮線重複是極為重要的病理特徵。潮線重複是軟骨內骨化，軟骨細胞肥大，細胞外基質礦化的共同作用的結果。軟骨細胞肥大依賴於血清的存在，因此軟骨細胞肥大與血管生成互相依賴[6]。
因此軟骨下血管新生與骨重塑有著十分重要的關係。在一項動物試驗中，兔關節損傷模型中植入殼聚糖（幾丁糖）會導致更多的血管生成[7]。當這種血管新生跨過骨軟骨交界，植入非鈣化軟骨層時，就會導致軟骨內骨化[8]。
這種不正常的骨重塑破壞了關節結構的穩定性，還有進一步累計其他關節的可能。在另外一項臨床研究中證明了這一點，他們還發現血管侵入軟骨的數量密度與OA發展呈時間依從性增加變化[9]。促血管新生因子不僅能促進血管新生，可能也會促進神經生長，並且血管細胞產生的分子也會刺激和誘導神經生長。感覺神經隨著新生血管長入關節，最終進入非骨化關節軟骨、骨贅及半月板內部，因此血管新生既導致結構的破壞，還導致疼痛的發生[10]。
二、骨關節炎中促/抗血管生成因子的失衡
血管生成因子對骨重塑十分重要，Sanchez C等發現骨關節炎病人的關節軟骨產生的血管內皮生長因子（VEGF）比正常人更多，局部及循環中的血管生成因子對血管新生起重要作用[11]。血管生成因子還與炎症細胞有關，血管新生與炎症緊密聯繫。炎症部位的低氧很常見，低氧增加VEGF的產生，從而誘導血管新生。炎症細胞如巨噬細胞可以直接產生促血管生成因子VEGF等，也可通過產生腫瘤壞死因子α(TNF-α) 來促進血管生成因子的產生，同時TNF-α也可產生蛋白水解酶MMP-9和MMP-14，這有利於血管進入細胞外基質。同時，血管新生反過來又有利於炎症的發展，許多血管生成因子如VEGF等都有促炎作用，在這種相互作用下，炎症往往呈持續性[12]。
三、治療方向
既然軟骨下血管生成在骨關節炎的發生髮展起著十分重要的作用，那麼抑制血管生成將成為一個重要的治療靶點。抑制VEGF藥物將成為潛在的治療方法。與此同時，在關節腔注射藥物中，也應選擇抑制血管生成的藥物。玻璃酸鈉和幾丁糖是目前臨床上較為常見的關節腔注射藥物。在一項基礎研究中顯示：玻璃酸鈉抑制血管內皮細胞增殖[13]。動物試驗中，玻璃酸鈉可以有效降低軟骨中VEGF的表達[14]。在抑制炎症方面，玻璃酸鈉可降低TNF-α及MMP水平[15]，從而抑制血管生成。研究報導幾丁糖可以促進血管增值[13]，但這究竟是促進損傷修復還是加速軟骨骨化，目前尚有爭論。在抑制血管新生角度，玻璃酸鈉是更適合骨關節炎的關節腔注射類藥物。
相信隨著研究的進展，將對血管新生的調節機制有更進一步以及更確定的發現，而這些發現能為治療提供新的靶點，為診斷方法提供新的生物標誌，從而更早期的發現、治療骨性關節炎等關節病變。
參考文獻
1. Loeser RF, et al. Osteoarthritis: a disease of the joint as an organ.Arthritis Rheum.2012 Jun; 64(6):1697-707.
2. Pesesse L, et al. Osteochondral plate angiogenesis: a new treatment target in osteoarthritis. Joint Bone Spine. 2011 Mar; 78(2):144-9.
3. Oegema TR, Carpenter RJ, Hofmeister F, et al. The interaction of the zone of calcified cartilage and subchondral bone in osteoarthritis. Microsc Res Tech. 1997; 37:324-32.
4. 王慶昱．髁突骨軟骨交界血管新生在顳下頜關節骨關節病的研究[D]．第四軍醫大學，2012.
5. Mapp PI Walsh DA．Mechanisms and targets of angiogenesis and nerve growth in osteoarthritis[J].Nature Reviews Rheumatology.2012; 8(7):390-398．
6. Sanchez C, Msika P, Baudoin C, et al. Study of in vitro conditions promoting hypertrophic differenciation of osteoarthritic articular chondrocytes [abstract].Osteoarthritis Cartilage 2007;15 Suppl. C:109-10.
7. C.Mathieu, A．Chevrier, VLascau Comam,et al. Stereological analysis of subchondral angiogenesis induced by chitosan and coagulation factors in microdrilled articular cartilage defects[J]．Osteoarthritis and Cartilage. 2013; 21(6):849-859.
8. Laurence Pesesse, Christelle Sanchez, Yves Henrotin. Osteochon. dral plate angiogenesis：A new treatment target in osteoarthritis[J]. Joint Bone Spine. 2011; 78(2):144-149.
9. 袁雪凌，汪愛嬡，孟吳業等.兔膝骨關節炎進程中軟骨下骨血管生成的實驗研究[J].中華關節外科雜誌(電子版).2013;7(6):810-814.
10. Mapp PI Walsh DA．Mechanisms and targets of angiogenesis and nerve growth in osteoarthritis[J].Nature Reviews Rheumatology.2012;8(7):390-398.
11. Sanchez C, Deberg MA, Bellahcène A, et al. Phenotypic characterization of osteoblasts from the sclerotic zones of osteoarthritic subchondral bone. Arthritis Rheum. 2008; 58:442-55.
12. Pullig O, Weseloh G, Ronneberger D, et al. Chondrocyte differentiation inhuman osteoarthritis: expression of osteocalcin in normal and osteoarthritic cartilage and bone. Calcif Tissue Int. 2000; 67:230-40.
13. 湯朝暉.幾丁糖和透明質酸鈉生物學特性的比較研究.2003.第二軍醫大學:外科學(骨外)
14. 丁宇. 針刀對膝關節骨性關節炎靜脈瘀滯狀態影響的對照研究.2014. 解放軍醫學院;解放軍總醫院;軍醫進修學院;中國人民解放軍醫學院:針灸推拿學.
15. Drugs Aging. Hyaluronic acid (Supartz®): a review of its use in osteoarthritis of the knee.2010 Nov 1; 27(11):925-41.
聲明：此文內容及圖片由供稿單位提供，僅供學習交流，不代表骨科在線觀點。