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作者：Lauren
導言：近年來，腫瘤的免疫治療已成為癌症治療方式的新星，在多種癌症的治療中脫穎而出，成為繼手術、放化療、靶向治療後的又一大利器。近日，默克公司（Merck）的科學家已經設計出一種可口服的、名為MSA-2的刺痛劑藥物可以增強癌症免疫治療的療效。
檢查點抑制劑可以釋放免疫系統從而對抗癌症，這在許多類型的腫瘤中被證明是有效的。但它們的功效是建立在病人的T細胞能夠自行攻擊腫瘤的前提之上的。這就是為什麼科學家們正在尋找通過將T細胞吸引到腫瘤微環境來改善免疫腫瘤學的方法。
激活一種被稱為cGAS-STING的通路是一種潛在的策略，已被證明可以刺激T細胞招募到腫瘤微環境。現在，默克公司（Merck）的科學家已經設計出一種可口服的刺痛劑。一種名為MSA-2的藥物可以清除結直腸癌小鼠的腫瘤。
根據8月21日發表在《科學》雜誌上的研究結果，在對PD-1阻斷反應較差的腫瘤模型中，聯合MSA-2和PD-1檢查點抑制在控制腫瘤生長和延長生存方面優於單藥治療。
默克公司的一位發言人說，公司目前還沒有將MSA-2推進臨床試驗的計劃。默克公司已經在研發一種刺痛劑，MK-1454。但在一期試驗中，MK-1454對晚期實體瘤或淋巴瘤患者本身沒有產生任何反應。MK-1454和派姆單抗（Keytruda）聯合用藥的反應率為24%，Keytruda是該公司最暢銷的PD-1抑制劑。
像MK-1454這樣的第一代刺激激動劑的另一個問題是，它們必須通過直接注射腫瘤來給藥，這限制了它們只能應用於少數幾種癌症類型。這些初始分子被設計為環二核苷酸（CDN）的類似物，與STING結合，但它們不穩定，當注入循環系統時可誘導炎症細胞因子。
默克公司的研究人員已經著手鑑定一種非CDN刺激激動劑，它適合於全身給藥。他們用一個螢幕來檢測β干擾素的刺激，干擾素是一種已知的刺痛效應，最終在MSA-2上著陸。
STING 激動劑MSA-2
研究人員在結直腸癌小鼠模型中通過瘤內、皮下或口腔途徑注射MSA-2。該藥物耐受性良好，並在80%至100%的治療動物中誘導腫瘤完全消退。研究小組報告說，即使沒有癌症跡象的老鼠再次受到惡性細胞的攻擊，95%的動物仍然沒有腫瘤，這表明它們具有長期的抗癌免疫力。
此外，在4個對PD-1抑制無效的晚期結直腸癌、黑色素瘤和肺腫瘤的小鼠腫瘤模型中，與單藥相比，PD-1與MSA-2聯合應用能更好地抑制腫瘤生長，延長小鼠的生命。
STING是免疫腫瘤學研究的熱點和挑戰性靶點。MK-1454在最初的失望之後，現在正與Keytruda一起進行頭頸部鱗狀細胞癌的Ⅱ期試驗。正在與奇努克治療公司（Chinook Therapeutics）合併的Aduro生物技術公司也有一種瘤內候選藥物，ADU-S100。諾華此前以2億美元的預付合同獲得了該藥的許可，但由於臨床數據不佳而退回。
葛蘭素史克正在開發GSK3745417，可以靜脈注射。通過2017年收購IFM Therapeutics，百時美施貴寶（Bristol Myers Squibb）的BMS-986301將與Opvido和Yervoy一起用於治療實體瘤。其他的STING生產廠商包括Nimbus Therapeutics和武田，後者正在與Curadev合作開發一個候選。
在另一項科學研究中，斯克里普斯研究所和加州生物醫學研究所的研究人員也描述了一種名為SR-717的非CDN刺激激動劑。該藥物在黑素瘤小鼠模型中顯示出強大的抗腫瘤活性，在腫瘤負荷和總生存率方面的療效水平優於PD-1/PD-L1治療。
參考：
【1】https://www.fiercebiotech.com/research/merck-s-new-oral-drug-helps-pd-1-inhibitor-stings-cancer-mice
【2】https://science.sciencemag.org/content/369/6506/eaba6098